表6 慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义
应答类别
生化应答（BR） 血清ALT降至正常范围
病毒学应答（VR） 血清HBV-DNA降到用PCR法检测不到水平，起初HBeAg阳性的患者HBeAg转阴。
初治无应答（不适用于干扰素治疗） 治疗至少24周后血清HBV DNA降低＜2log10IU/ml
病毒学复发 终止治疗后相隔4周以上至少两次检测中血清HBV DNA增加1log10IU/ml
组织学应答（HR） 组织学活动指数降低至少2点，与治疗前肝活检相比纤维化得分无恶化。
完全应答（CR） 生化和病毒学全部达到应答标准且HBsAg转阴
评价时间
治疗中 在治疗期内
维持 在整个治疗期间持续
治疗终点 确定疗程的结束点
治疗后 治疗中止后
持续（SR-6） 治疗中止后6个月
持续（SR-12） 治疗中止后12个月
抗病毒耐药
长期NA治疗的主要问题是会选择出抗病毒耐药的突变株。突变产生的速度与治疗前血清HBV DNA水平、病毒抑制的快慢、治疗时间长度及此前NA治疗情况有关。基因型耐药出现的发生率还与用于耐药突变检测方法的敏感性及被测患者人群有关。表7汇总了通常用于描述抗病毒耐药的术语定义。
表7 NA治疗抗病毒耐药相关术语定义
病毒学突破 连续治疗过程中、达到病毒学应答后，血清HBV DNA从最低点增加＞1log10（10倍）
病毒反弹 连续治疗过程中、达到病毒学响应后，血清HBV DNA增加到＞20,000IU/ml或超过治疗前水平
生化学突破 连续治疗过程中、ALT复常后，ALT升高超过正常值上限
基因型耐药 检测出体外研究中显示的突变对正在使用的NA耐药
表型耐药 体外证实检测出的突变对使用的NA敏感性下降（表现为抑制浓度的增加）。
在已经批准用于乙型肝炎的NA治疗中，拉米夫定在未用过NA的病人中有最高的耐药机率，而恩替卡韦最低。 抗病毒耐药的首要表现是病毒学突破－其定义是出现初始病毒学应答病人的治疗中，血清HBV DNA从最低值增加＞1log10（10倍）（图2）。 临床试验中观察到的达30%的病毒学突破与治疗依从性差有关，因此，在进行基因型耐药检测前要对治疗依从性进行确认。与野生型HBV相比，因为多数抗病毒耐药突变株的复制适应性降低，所以其血清HBV DNA水平起初倾向于很低。然而可以重建复制适应性的补偿型突变株（compensatory mutations that can restore replication fitness）常在连续治疗中形成（出现），导致血清HBV-DNA进行性增加，可以超过治疗前水平。 病毒学突破常于生化突破之后出现，后者被定义为已取得初始应答的患者在治疗中ALT升高。抗病毒耐药突变株的出现可导致初始应答的逆转，在有些病例中会导致肝炎突发和肝功能失代偿。抗病毒耐药突变株可以在生化学突破前数月有时数年前就被检测到。因此，早期检测和干预可防止肝炎突发和肝功能失代偿，这对于免疫抑制的患者和有潜在肝硬化的患者尤为重要。抗病毒耐药突变株的另外一个潜在的后果是同其它NA的交叉耐药，从而限制了将来的治疗选择。最近还有报道在接收NA单一药物贯续sequential治疗的病人中出现了多药物耐药的突变株。
图2.与抗病毒耐药HBV突变出现相关的血清HBV DNA和ALT水平的连续变化。 抗病毒耐药的首要表现是检测到耐药突变株（基因型耐药）。耐药突变可在病毒学突破（血清HBV DNA较最低值增加＞1 log）的同时或之前检测到。随着时间进展，血清HBV DNA增加（病毒反跳），ALT异常（生化学突破）。在有些患者，抗病毒耐药的出现导致ALT明显升高（肝炎突发）。ALT, 丙氨酸转氨酶。
在慢性乙型肝炎病人中明智地使用NA是最有效的预防抗病毒耐药HBV出现的方法。因此，病变轻的患者和不太可能获得持续应答的患者不应该用NA治疗，尤其是年轻患者（＜30岁）。如果可能的话，应该使用基因型突变率最低的强效NA，并要加强依从性。虽然联合疗法在HIV感染患者能防止抗病毒耐药，但联合疗法的良好前景在HBV感染患者中还没有实现。
一旦抗病毒耐药HBV突变株被选择出来，就算停止治疗他们也会被存储起来（保留在病毒群中）。在撤掉拉米夫定达4年之后还能检测出拉米夫定耐药HBV突变株。
编辑：bluelove
