中高水平的持续HBV复制或HBeAg血清转换后静止一段时间的HBV复制重新活动会导致HBeAg阴性慢性乙肝，后者以HBV DNA水平＞2,000IU/ml、持续的肝内坏死性炎症为特征。多数HBeAg阴性慢性乙肝患者潜隐着前C区或C启动子区HBV变异。与HBeAg阳性慢性乙肝患者相比，HBeAg阴性慢性乙肝患者倾向于有较低的血清HBV DNA水平（2千～2千万vs.20万-20亿IU/ml），并且更有可能出现波动的过程。这些患者年龄较大，且肝病更重，因为HBeAg阴性慢性乙肝出现在慢性HBV感染过程中更晚时期。
每年大约0.5％的HBsAg携带者HBsAg会清除；多数会出现抗HBs。不过这些人有一半在血清中仍会检测到低水平的HBV DNA。HBsAg清除的携带者预后会得以改善，不过在HBsAg清除数年后仍有HCC报道，尤其是在年龄较大或者在HBsAg清除前已进展到肝硬化者。
与HBV相关肝病进展相关因素
与肝硬化发生率增加相关的宿主和病毒风险因素包括年龄大（感染时间长）、HBV基因型C、高水平HBV DNA、习惯性饮酒及同时感染HCV、HDV或HIV。与肝硬化或HCC风险增加相关的环境因素包括大量饮酒、致癌因素如黄曲霉毒素以及最近的所认为的吸烟。
HCC的宿主和病毒风险因素包括男性、HCC家族史、年龄大、抗HBe到HBeAg逆转史、出现肝硬化、HBV基因型C、核心启动子变异及同时感染HCV。虽然肝硬化是HCC的强烈风险因素，但30％～50％与HBV相关的的HCC没有肝硬化。最近，在亚洲的携带者中进行的几个大型队列前瞻性随访研究发现，存在HBeAg及高水平HBV DNA是以后发展到肝硬化和HCC的独立危险因素。考虑到这些研究中的大多数携带者可能是在围产期HBV感染，并且在登记时其平均年龄在40岁左右，这些数据提示持续达40年以上的高水平HBV复制与HCC风险增加有关。不过，由于慢性HBV感染自然史的波动性，单一时间点的高水平HBV DNA在预测携带者个体的预后上的准确性可能是在限的，一个HBeAg阳性且有高水平HBV DNA 的年轻携带者HCC的风险可能在实际上要更低。
与HCV、HDV或HIV的共同感染
HCV。共存HCV感染估计出现于10％～15％的慢性乙型肝炎患者，在注射毒品者中更为常见。与单独HBV急性感染相比，HBV与HCV急性共同感染可能会缩短HBs抗原血症时期并降低血清转氨酶峰值浓度。不过，也有报道HCV与HBV急性共同感染或者已存在慢性HBV感染基础上的急性HCV会增加重症肝炎和暴发性肝衰竭的风险。
与任一种病毒单独感染患者相比，HBV和HCV双重感染患者肝硬化和HCC发生率更高。
HDV。HDV是一种伴随病毒（卫星病毒），其被膜蛋白的生产有赖于HBV。HBV/HDV共同感染最常见于地中海地区及部分南美。HBV疫苗的使用及HBV感染传播预防方面进行的公共卫生教育，已使过去10年中HDV感染的流行情况有明显的下降。HDV感染可以两种形式出现。第一种形式由HBV和HDV同时感染引起；通常会导致较单独急性乙型肝炎更严重的急性肝炎，死亡率高，不过很少引起慢性感染。第二种形式是HBV携带者重叠感染HDV的结果，可在以前没有症状的HBV携带者表现为重度“急性”肝炎或者潜在的慢性乙型肝炎的恶化。与共同感染不同，HBV携带者重叠感染HDV几乎总是引起两种病毒的慢性感染。与单独的慢性HBV感染相比，有更大一部分慢性HBV/HDV共同感染者会发生肝硬化、肝功能失代偿及HCC。
HIV。研究发现HIV感染者中6％～13％共同感染HBV。共同感染HIV更常见于来自两种病毒流行地区的人，如撒哈拉以南的非洲。HBV和HIV共同感染者倾向于HBV DNA水平更高、自发性HBeAg血清转换率更低、肝病更严重且肝脏相关死亡率增加。另外，肝炎的严重发作（flares）会发生于HAART开始后经过免疫重建CD4计数低的HIV共同感染患者。 HBV/HIV共同感染患者肝酶升高可由除HBV外的其它因素引起，包括HAART和某些机会感染如巨细胞病毒和鸟分枝杆菌。
HIV感染患者可有高水平的HBV DNA、肝脏坏死性炎症，其抗HBc阳性但HBsAg阴性，即所谓的“隐性（occult） HBV”。因此，对所有HIV感染者同时检测HBsAg 和抗HBc是明智的，并且如果任何一项为阳性，要检测HBV DNA。全部HBV血清学标志阴性者应该进行乙肝疫苗接种。如果可能的话，当CD4细胞计数＞200/ul时应该给予乙肝疫苗接种，因为在此水平以下时对疫苗的应答差。CD4计数在200以下者应该首先接受HAART，当CD4计数升高到200/uL以上时进行HBV接种。
慢性HBV感染患者的评估与处理
初始评估
慢性HBV感染患者的初始评估应该包括全面的病史和体格检查，风险因素的特殊重点是共同感染、使用酒精和HBV感染及肝癌的家族史。实验室检查应该包括肝病的评估、HBV复制的标志和高危者HCV、HDV或HIV共同感染的检测（表5）。如各个疾病控制中心所推荐的，慢性乙型肝炎者应进行甲型肝炎疫苗接种。
表5 慢性HBV感染患者的评估
初始评估
1. 病史与体格检查
2. 肝病及HCC家族史
3. 评估肝病的实验室检查—全血细胞计数（包括血小板）、肝功能全套和凝血酶原时间（PT）
4. HBV复制检查—HBeAg/抗HBe，HBV DNA
5. 除外共同感染的检查—抗HCV、抗HDV（来自HDV感染常见国家者及有毒品注射史者）和高危者抗HIV
6. 筛查HCC的检查—基线AFP，高危患者超声检查
7. 考虑肝活检对肝病进行分级、分期－适合于符合慢性肝炎标准的患者。
对不考虑治疗患者建议的随访
HBeAg阳性、HBV DNA＞20,000 IU/ml及ALT正常者
每3～6个月复查ALT，如果ALT升高则更频繁
如果ALT水平在1～2×ULN，每1～3个月复查ALT；如果年龄＞40岁、连续检查ALT位于临界值或轻微升高，考虑肝活检。如果活检显示中/重度炎症或明显纤维化则考虑治疗。
如果ALT＞2×ULN持续3～6个月且HBeAg阳性、HBV DNA＞20,000 IU/ml，考虑肝活检及治疗。
相关人群考虑筛查HCC
非活动性HBsAg携带状态
每3个月复查ALT共1年，如果持续正常，每6～12月复查
如果ALT＞1～2×ULN，检查血清HBV DNA水平，除外肝病的其它原因。如果连续检查ALT位于临界值或轻微升高或HBV DNA持续＞20,000 IU/ml，考虑肝活检。如果活检显示中/重度炎症或明显纤维化则考虑治疗。
相关人群考虑筛查HCC
HBV DNA测定
临床工作中所应用的HBV DNA检测大部分都是基于PCR扩增，其检测低限为50-200 IU/ml （250～1,000 copies/ml），其限定的动态范围（limited dynamic range）达4～5 log10 IU/ml。最近，采用敏感度高（5-10 IU/ml）、动态范围宽（达8-9 log10 IU/ml）的实时PCR技术进行的HBV DNA检测方法已经可行。血清HBV DNA定量成为慢性HBV感染患者评估和抗病毒治疗疗效评价中一个至关重要内容。
血清HBV DNA水平判读中一个主要困难是用以定义治疗的适应症和应答情况的截断值确定。因为HBV DNA甚至在血清学上已经从急性HBV感染恢复者中也有存留，低水平的HBV DNA可能与进展性肝病无关，病毒清除还是一个不切实际的治疗终点。在2000年NIH讨论会上，20,000 IU/ml （＞105 copies/ml）这样一个任意值arbitrary value用做慢性乙型肝炎的诊断标准。不过，在低HBV DNA水平的患者已发现有慢性肝炎、肝硬化和HCC。同样，一些慢性乙型肝炎患者HBV DNA水平波动范围非常大，可以从检测不到至＞2,000,000 IU/ml。因此，连续监测HBV DNA水平比任何一个用于预测和确定治疗需求的任意值都更为重要。现在已公认，低HBV DNA水平（3～5 log10 IU/ml）可能与进展性肝病有关，可能应当进行治疗，尤其是HBeAg阴性或已出现肝硬化者。
