良性脊索细胞肿瘤（benign notochordal cell tumor，BNCT）源自脊索细胞残余，最近被认为是与脊索瘤对应的良性病变、且可能是其前驱病变。脊索肿瘤一般发生于存在脊索残余的中轴骨，不过，个别极为罕见的脊索肿瘤也主要发生于软组织及内脏器官。
有趣的是，迄今为止源自器官的脊索肿瘤仅见于肺。由于这类肿瘤罕见，因此这一现象的原因仍有待进一步阐明。最近，日本的Takahashi等在Medicine发表了一例源自肺的骨外BNCT，病理学结果及免疫组织化学表达脊索肿瘤的可靠标志物brachyury均证实该诊断。
病例报道
57岁女性，无症状、无吸烟史，胸部平片在右肺中叶见一结节状阴影（图1A）而就诊于日本东京Komagome医院。胸部CT于右肺第6段见一界清、圆形、实性结节，直径10mm（图1B）。PET-CT未见其他部位病变，如骨及软组织。体检及试验室检查未见明显异常。
进一步检查，血清肿瘤标志物无升高。影像学结果表明肺部结节临近脏层胸膜，不过很难用支气管内镜活检的方法进行组织学检查。因此，为明确诊断行胸腔镜下右肺下叶楔形切除，术中肺部未见其他结节。
图1.（A）入院时的胸部平片，右肺中叶见一界清结节影。（B）胸部CT见一界清、圆形实性结节，直径10mm，位于右肺第6段。
大体上，切除的肺实质中有一均质、透明胶冻样肿瘤，最大径10mm（图2A）。组织学检查，肿瘤界清、细胞稀疏，由核浆比低、具有显著细胞内空泡的大细胞构成（图2B）。该肿瘤缺乏纤维性间质，血管及淋巴管极少。相反，肿瘤细胞在显著粘液样背景中增生。脂肪样、双空泡及多空泡的细胞散在于肿瘤内，后者类似一般见于脊索瘤的空泡细胞。
肿瘤周边可见淋巴细胞套袖样排列、肺泡结构轻度破坏（图2C、图2D）。此外，大部分肿瘤细胞的胞核为小圆形，染色质细腻、显著核仁者极少。部分肿瘤细胞形状不规则，胞核较大（图2E）；未见核分裂及脉管侵犯。空泡状肿瘤细胞的胞质内可见粘液样物，阿辛蓝染色可见小囊，周围肺泡腔也有着色（图2F）。
图2.（A）大体，肺实质中有一胶冻样肿瘤。（B）镜下细胞稀疏、脉管少，肺泡腔内有炎细胞聚集。（C）肿瘤细胞胞质内有多个空泡，周边炎细胞套袖样排列。（D）肿瘤轻度破坏肺泡结构（Van-Gieson染色）。（E）肿瘤细胞胞核轻度非典型，局灶轻度多形性。（F）细胞内及肺泡内粘液蓄积（阿辛蓝/PAS染色）。
免疫组化染色中，脊索分化的高度特异性诊断标志物brachyury在肿瘤细胞胞核呈局灶性强阳性（图3A）。对本例及3例发生于中轴骨的经典脊索瘤计数100个胞核，比较brachyury阳性细胞比例。本研究经单位伦理委员会批准（KH-1460）并取得了患者的书面同意。结果表明，本例中brachyury阳性细胞比例（14%）远低于对照组的脊索瘤病例（90-98%，平均93.3%）（图3B）。
发生于中轴骨的脊索瘤及BNCT阳性免疫组化标志物在本例也阳性，如CK、AE1/AE3（panCK）、CAM5.2（低分子量CK）、vimentin、S-100、CK7、CK18、CK19（图3C、图3D）。免疫组化阴性的标志物有CK5/6、TTF-1、napsinA、CD68、CD163（图3E、图3F）。肿瘤中MIB-1（Ki-67）阳性细胞的比例极低（2.2%）。
图3.Brachyury免疫染色呈局灶表达，brachyury阳性表达于肿瘤细胞的胞核。（B）经典的中轴部位脊索瘤为brachyury在细胞核弥漫表达。（C）与中轴部位良性脊索细胞肿瘤类似，该肿瘤上皮标记物弥漫阳性，如角蛋白AE1/AE3。（D）肿瘤细胞vimentin弥漫阳性。（E）TTF-1阳性，仅见于肿瘤周边陷入的肺实质。（F）肿瘤细胞CD68全阴性，但周边肺泡内浸润的巨噬细胞阳性。
为排除未知原发部位肿瘤转移至肺，做了大量影像学检查，如全身CT、全脊柱的磁共振及骨扫描。结果全身未见肿瘤。术后五年，患者仍无肿瘤复发或转移。
脊索肿瘤，包括了脊索瘤及BNCT，一般认为源自脊索残余。脊索瘤为恶性肿瘤，约占骨原发恶性肿瘤的1%，发生率约为百万分之0.08。相反，BNCT为脊索来源的良性肿瘤，其部位与脊索瘤类似，但发生率尚未知。BNCT多表现为小肿瘤，大小约4mm。此外，脊索瘤与BNCT并存的病例也有报道，表明BNCT可以进展为脊索瘤。
虽然罕见、但脊索瘤也可发生于中轴部位之外，最常见于软组织。除软组织外，还有少数起源于肺的病例报道。所有报道中肺是骨外发生脊索瘤的唯一内脏器官。有趣的是，Kikuchi等最近报道了两例肺部偶发脊索肿瘤，brachyury表达而提示为BNCT。此外，Lee等报道了一例双肺均有BNCT的病例。
本文报道的这一例组织学及免疫组化结果与此前报道的病例极为相似，但本例中没有中央囊性区的形成。本例肿瘤有粘液产生，阿辛蓝染色证实了这一点，但这一现象在典型的BNCT中不常见、在脊索瘤中常见。不过，肺泡结构破坏轻微、核不典型性轻微、核分裂极少，表明本例仍是良性肿瘤。
3例肺部BNCT、加本例，其组织学和免疫组化表达均与中轴骨BNCT的特征几乎相同，且具有brachyury表达。相反，迄今为止尚无软组织BNCT的报道。高度发达的胸部影像学技术可以检出偶见的小肿瘤、如BNCT，可以部分解释这一点，而并非肺部是脊索细胞肿瘤的特异性部位。
Brachyury已经被认为是后中胚层发育早期的关键性转录因子，该发育时期包括了成血管细胞及脊索的发育。最近，确定brachyury是脊索分化的高度敏感及特异性免疫组化标志物，可将脊索肿瘤与其他组织学类似病变明确区分开来。
尽管本例中brachyury阳性，但阳性表达仅为局灶性。据报道，几乎所有脊索肿瘤的细胞均为brachyury弥漫阳性，因此作者将本例与3例经典脊索瘤的brachyury阳性细胞进行了比较，本例中阳性比例是显著降低的。据作者所知，尚无其他研究对BNCT和脊索瘤的brachyury阳性表达差异进行比较。
不过需要注意的是，至少在部分BNCT中brachyury阳性仅局灶表达。尚不清楚这一现象是否为本例特有、还是所有BNCT的普遍特点。尚需进一步研究以证实脊索肿瘤中brachyury的这一表达模式。
排除转移性肿瘤的可能后，原发肿瘤的鉴别诊断包括几种可能：脊索瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、肌上皮瘤/混合瘤、良性外周神经鞘瘤粘液样变、软骨肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、伴EWSR1-CREB1融合的肺原发粘液样肉瘤、多形性腺瘤、脊索样脑膜瘤、粘液癌。
根据组织病理学分析，因其特征性良性表现如腺泡结构破坏轻微、无核非典型性、肿瘤细胞核分裂极少，可以排除恶性肿瘤。此外，肿瘤无其他特异性免疫组化标志物的表达，而表达脊索瘤和BNCT高度特异性的标志物brachyury。实际上，本例中的肿瘤细胞从组织学表现来说，几乎可以确定是骨BNCT的表现。
与此前报道一致的是，肺部BNCT为可通过影像学查出的良性肿瘤；不过，尚不清楚是否可以将其认为是脊索瘤的前驱病变。此外，仅根据影像学结果很难将这类肿瘤与其他原发或转移的粘液性肿瘤区分开来。因此，肿瘤切除后病理检查做brachyury检测可能才是合适的。此外，肺部存在原发性BNCT表明脊索肿瘤可以发生于和已知脊索发育无关的器官。
