1983年 Oncogene co-operation 癌基因合作
在80年代早期，有证据表明，初级细胞向癌细胞的转化至少需要两个步骤：确立（细胞永生化的获得）和细胞学转化。基于这种思想，Hartmut Land和其他的一些科学家，开始研究多少个癌基因的合作才能导致肿瘤的发生。
Weinberg和他的同事们首先对RAS和MYC两个癌基应进行了研究。他们发现，虽然RAS能够使鼠类细胞系发生转化，但不能转化胚胎成纤维细胞，REFs单独表达RAS还不足于形成肿瘤。REFs同时表达RAS和MYC会导致肿瘤的形成，但肿瘤没有转移能力。这些结果表明，除RAS和MYC以外，肿瘤转移能力的获得还要其它癌基因的参与。在这个研究的艰难时期，重要的发现是不同的癌基因的合作会表现不同的细胞转化能力。分子生物学的发展使我们能够发现为什么一些特殊的癌基因能够使转化能力大大加强。Land和他的同事们发现，RAS的作用依赖于P21。相反的结果显示，MYC的扩增会同时产生增值和凋亡的作用。 MYC和RAS合作后，MYC可以通过多种途径防止RAS引起的G1期阻止，而RAS可以防止MYC诱导的凋亡。BCL2和MYC合作会使转化能力更为有效，这是由于BCL2 可以抑制MYC诱导的凋亡，使得MYC的增值作用不受到控制。对于癌基因的相互限制使研究者认识到了细胞通路的存在，在肿瘤细胞中，各种分子可以发生相互的作用，限制细胞的增值作用。
里程碑19
1983年 Cancer epigenetics 肿瘤表遗传学
80年代早期，肿瘤领域对于癌基因的突变与肿瘤相关感到迷惑。1982年发现了Rans癌基因的突变使得它的生物学功能有了改变，但这存在很大的争议。在这种环境下，表观遗传学的改变在很多领域是被忽略的。80年代的研究表明，癌基因和抑癌基因同时可以出现表观遗传学的改变，并最终导致了我们现在把表观遗传学的改变作为诊断和治疗的一个重要指标。
表观遗传学是指在细胞信息水平的改变，而不是DNA序列的改变，涉及到DNA和组蛋白的共价修饰。DNA甲基化可以调控基因的表达，甲基化水平降低使癌基因激活，诱导癌症的发生。80年代末期，肿瘤抑制因子有了很好的定义，并且发现了肿瘤抑制因子同样存在着甲基化水平的改变。甲基化水平增高，抑制了肿瘤抑制因子的表达，而引起肿瘤的发生。随后的几年内，用大量的老鼠模型研究甲基化的影响，发现肿瘤抑制因子，在肿瘤中是高甲基化的，并被沉默，但是这种甲基化可以被DNA甲基化酶抑制剂而重新去除。有些DNA甲基化酶抑制剂已经用于临床肿瘤治疗中，但这种治疗效果还有很大的争议。但是，不管怎么样，DNA甲基化逆转是治疗肿瘤的一个新策略。
里程碑20
1989年 Cell cycle and DNA damage checkpoints 细胞周期和DNA损伤检查点
半个世纪前,流行病学家猜测肿瘤是多个点异常引起的。开始主要集中在癌基因的显性突变，随后的细胞融合和遗传学试验揭示了抑癌基因的隐性突变。Bert Vogelstein首先提出了结肠癌的癌基因与抑癌基因的多步骤学说，随后发现p53和EB基因是多步骤中的关键基因。1989年，David Livingston和Ed Harlow发现了RB的磷酸化是决定细胞越过G1期的关键步骤。
P53是基因组稳定的重要的维护者，现在知道，p53和DNA损伤会阻止细胞进行DNA复制，从而使细胞阻滞在G1期。重要的是当细胞没有p53的时候，用射线照射后，细胞被阻滞在G2 期。一些研究者还证明了运动失调性毛细血管扩张症和P53在功能上是连锁的。不久前，还发现了p53是一种特异性DNA结合蛋白有转录活性。最近的研究已经把P53的上游和下游作用因子搞清楚了。90年代中期，发现凋亡是抑制肿瘤的光健途径，P53可以诱导凋亡。
里程碑21
1990年 Genetic basis for cancer predisposition 肿瘤易感性的遗传基础
我们清楚的认识到,肿瘤是一种复杂的具有挑战性的疾病，虽然我们起取得了一些胜利，但要想战胜肿瘤还有很长的路要走。八十年代晚期和九十年代早期发现了大量的肿瘤抑制因子，这些因子在增值、细胞周期调控、细胞死亡中起重要作用。与此同时，研究者还发现了大量的敏感基因和一些分子机制，这些成就使遗传咨询医生应用到实践中指导最后的治疗，并作出有重要意义的决定。肿瘤的遗传基础较为常见，在乳房癌和结肠癌中更为明显。
在90年代以前，5-10%的乳腺癌和结肠癌具有家族聚集性，但还不知道是环境性疾病还是单基因病或多基因病。一个重要的进展是我们在2号和7号染色体上分别找到了分别与大部分乳腺癌和结肠癌相关的基因。MSH2、MLH1和非息肉性结肠癌相关，BRCA1和BRCA2与乳房癌相关。有趣的是在这些有遗传基础的肿瘤中，相关基因影响DNA修复而不影响细胞生长本身。遗传外显率在不同的家庭有较大的差别，在很多的乳腺癌和结肠癌中并不表现遗传倾向，这就很难根据异常基础来对肿瘤的发生率作出判断。在最近几十年内，关于肿瘤易感基因的检测已经很普及，但根据这些检测结果作出肿瘤的易感性还很难。
里程碑22
1990年 Mechanisms of genetic instability in cancer 肿瘤遗传不稳定性的机制
虽然很多肿瘤是由于癌基因和抑癌基因的突变引起的，但细胞保护机制（DNA修复机制）的缺陷同样可以导致肿瘤的发生。最初这种设想来源于Theodor Boveri对实体瘤染色体不平衡的研究。DNA损伤小到单个碱基的错配，大到不平衡易位，这些水平的遗传不稳定性都可以导致癌基因和染色体畸变，加速肿瘤的发生。
当细胞被紫外线照射后会出现碱基的二聚化，这时就需要核苷切除修复的参与来保证复制的顺利进行。有些人类综合症表现出了紫外线超敏，如皮肤干燥病表现出了明显的肿瘤倾向，已经克隆出了很多与皮肤干燥病相关的基因，这些基因都参与了DNA的修复过程。皮肤干燥病主要不是DNA水平的损伤，而是DNA修复过程的缺陷。非息肉性直肠癌同样也表现出了明显的修复过程的缺陷，细菌错配修复缺陷菌株和非息肉性直肠癌细胞有相似的微卫星重复序列，这一现象使人们定位出了与细菌错配修复基因同源的MutS、MutH、MutL。接着的几年内，研究人员还克隆出了一些亚类基因。
在人类肿瘤中会伴随着一些大的染色体改变，这一现象的机制是研究的热点。一些研究表明端粒酶的失活和P53的失活导致了染色体的不稳定，另一些研究则表明有丝分裂纺锤体检测点异常同样可以引起染色体不稳定。研究表明DNA修复缺陷存在很多种形式，并可引起基因不稳定而导致肿瘤的发生。在散发病例的肿瘤患者中，基因不稳定是否会导致肿瘤的发生还存在着较大的争议，但保护基因组的完整性是一种有效的肿瘤抑制机制。
里程碑23
1999年 Cancer profiling 肿瘤谱
对于不同的肿瘤类型采取不同的治疗方案，会使肿瘤的治疗达到最大的疗效、最小的毒副作用。传统的肿瘤分类方法是根据形态学来分类的，但是具有相似的形态学和组织学特征的肿瘤对于治疗会有完全不同的反应。一种好的分类方法是能够预测临床结果和选择最适的治疗方案，芯片技术的出现使这种分类方法成为可能。
1999年，Todd Gold和Donna Slonin及其同事第一次提出了基因表达谱可以用来区分不同的肿瘤类型。他们将急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病作为研究对象，基于这两种肿瘤不同的基因表达形式来区分肿瘤类型，并评价了这种分类方法的有效性。这种分类方法能很好的预测肿瘤对于化疗的反应。这种根据基因表达来区分肿瘤类型的方法可以用于区分不明种类的肿瘤。肿瘤基因表达谱还可以预测肿瘤的转移能力、不良预后。将肿瘤谱进一步的细化，肿瘤谱诊断已经用于了临床，但是，这种分类方法在临床的应用价值还不能确定。这种基因芯片法的一个重要特征是不会受主观偏差。因此，这种方法可以将肿瘤分类系统化，并不受我们先前生物知识的影响。
里程碑24
2001年 Targeted cancer therapy 肿瘤靶向治疗
在最近的几十年内, “癌症之战”已经变成陈腔滥调。但它确实描述了我们在癌症治疗中取得的种种胜利。Tamoxifen已经证明，肿瘤可以用特异性的药物治疗来避免传统化疗的毒副作用。癌基因的发现使肿瘤靶向治疗成为可能。
曲妥单抗是第一个用于分子靶向治疗的单克隆抗体。它可以阻断表皮生长因子受体2的作用。Dennis和他的同事们发现曲妥单抗加常规化疗的效果要明显优于单独使用常规化疗。如果说曲妥单抗证明了分子靶向治疗的 Precision weapons
有效性，那么甲磺酸伊马替尼的出现使我们真正认识到了这种治疗的巨大潜力。甲磺酸伊马替尼阻断了BCR和ABL的活性位点，使98％的慢性粒细胞白血病病人血细胞计数恢复正常。George Demetri和他的同事们应用甲磺酸伊马替尼阻断C-KIT基因用于治疗恶性胃肠道间质肿瘤，同样也取得了成功。然而，分子治疗存在很多抗药性，很多病人会出现耐药现象，这是由于靶蛋白的突变所造成的。针对这些缺点，研究人员已经设计了一些新的药物，有些已经进入了临床。但是，“肿瘤之战”还刚刚开始，要想取得最终胜利还有很长的路要走，分子靶向治疗是我们能否取得胜利的重要转折点。
编辑：bluelove
