1953年 Two-hit hypothesis 二次突变假说
20世纪的前半个时期，遗传突变可以导致癌症的观点已经深入人心（见里程碑2），病毒能够致癌也广泛接受，并且也开始用遗传模式来解释癌症发生的年龄分布。20世纪50年代和60年代，许多研究运用数学模式进行癌症流行病学研究发现必须到一定的年龄发生的成功突变才会致癌。Carl Nordling认为至少需要大约七次突变，1957年，Peter Armitage和Richard Doll进一步研究认为体细胞两次突变会导致癌症发生。同期，对RB、神经母细胞留和儿童白血病进行了研究。直到1971年，Alfred Knudson提出了突变打击思想，他在分析同一种类癌症中遗传性和非遗传性肿瘤之间的关系时，专门研究了发生双侧和单侧RB的特征，提出了二次打击论，认为肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，而肿瘤中的这一对等位基因发生了失活，他称该基因为肿瘤抑制基因。我们目前的观点都建立在这些发现之上。我们现在都知道所有的人类癌症都有多种先天和后天的变化，许多这些变化都有可能影响到肿瘤的发生发展（见里程碑14）。
里程碑10
1960年 Chromosome translocations 染色体易位
在慢性骨髓性白血病病人的癌细胞中鉴定出来的一个小染色体是第一个发现的与癌症相关的遗传缺陷，随后发现它是一个易位的染色体，这促使研究者在其它癌症中鉴定染色体易位，并发现了许多癌基因。1960年，宾夕反尼亚大学的研究者首次报道了在CML细胞中发现了Ph染色体，科学家一直认为Ph染色体仅导致遗传物质缺失。70年代早期，荧光技术和显带技术加快了细胞遗传学的发展。Jan Rowley运用这些技术发现Ph染色体是22和9号染色体的易位，随后，在其它类型癌细胞中又发现了许多新的易位。细胞遗传学分析成为白血病和淋巴瘤诊断中对可靠的方法之一。这些染色体重排是怎样导致癌症的？这个问题引起了许多研究者的兴趣，他们通过克隆这些易位的断裂点发现了许多癌基因和抑癌基因。
里程碑11
1971年 Tumour suppressor genes 肿瘤抑制基因
很少人会质疑科学发现是瞬时的和简单的，肿瘤抑制基因失活会引起肿瘤就是一个例子。20世纪70年代和80年底，癌基因是肿瘤研究的主流，突变是引起肿瘤的原因。当时二次突变学说很受欢迎，但是很少关注突变的本质。或许科学的推动往往是那些异端思想，这时，Henru Harris及其同事开始运用细胞融合研究癌基因理论的漏洞，并强调易癌基因。虽然前期很多科学家支持了等位基因缺失，但是，Savid Comings在1973年总结了各种肿瘤中抑癌基因的作用。然而，十年以后才发展到分子水平，Webster Cavanee等首次鉴定了两个肿瘤抑制基因RB和p53。随后，Atephen Friend于1986年对RB进行了定位，Wen-Hwa Lee和Yuen-Kai Fung用染色体布移法克隆了RB，并认为RB失活是癌症发生的原因。p53基因发现10年后，Bert Vogelstein小组才于1989年研究明白了其功能。
肿瘤抑制基因和癌基因是对立的两极，不到15年就充满了该领域的文章。正如Comings所预测的那样，肿瘤抑制基因抑制癌症的转化，这为继发性恶性肿瘤的机制提供了理论基础。
里程碑12
1972年 Apoptosis and cancer 细胞凋亡与肿瘤
20世纪60年代末，肿瘤细胞自发耗失对肿瘤细胞的生长很重要，虽然这个过程与细胞死亡很相似，但是对其机制我们了解很少。John Kerr报道了这种细胞死亡在形态学上不同于坏死，但是直到1972年Johen Kerr、Andrew Wyllie等发现了细胞调亡现象才开始对细胞死亡的特殊现象进行研究，并认为调亡不同于坏死，是一种正常的自杀的程序性死亡。重要的是1988年David Waux等发现BCL2基因（在滤泡性淋巴瘤中发现，见里程碑10）可以促进去除生长因子的造血细胞存活。随后的研究认为BCL2不是促进细胞增殖，而是通过延长细胞的生命期限来促进细胞的存活。不久又发现了其它癌基因，如ABL，可以抑制细胞调亡。相反，一些研究者报道MYC过表达可以诱导调亡，并提出MYC诱导调亡是肿瘤抑制的一种机制。肿瘤抑制基因p53可以诱导调亡（见里程碑20），这更进一步支持了调亡是限制肿瘤发生的一种机制。这些发现均表明诱导调亡失败会产生超常增生，然而进一步的突变就会又明显的瘤形成。综上所述，细胞丧失功能到死亡会潜在的导致肿瘤发生，这个观念对肿瘤发生具有革命性意义，并且对肿瘤治疗产生了深深的影响。
里程碑13
1975年 Tumour microenvironment 肿瘤微环境
环境是细胞的一切，此外合适的血供也很重要（见里程碑7）。当细胞发现可以破坏自身环境时，肿瘤的潜力才得到重视。虽然发现细胞基础之后十年过去了，但是这种现象在20世纪70年代就已经阐明。1975年Beatrice Mintz和Karl Illmensee研究发现肿瘤细胞在合适的环境中可以发展成为各型细胞并且可以恢复成正常细胞，同事，他们还推测肿瘤发生起始阶段可能不涉及突变。这些研究深深的影响了Mina Bissell，她通过研究发现RSV引起的肿瘤也依赖于环境的作用。十年之后，我们开始从分子水平上研究环境和炎症感染过程是怎样影响肿瘤发生的。例如，Bissell在1997年研究显示在体外和培养细胞中，抑制整联蛋白的功能可以逆转人类乳腺癌的恶性表型。Leis Parada和Harold Moses的研究表明在鼠模型中，肿瘤细胞微环境的改变能够影响癌症的发生发展。
里程碑14
1976年 Clonal evolution & multistep tumourigenesis 克隆演变&多步骤肿瘤发生
癌症存在遗传基础在20世纪早期就得到了认可（见里程碑2）。此外，肿瘤单克隆起源和多步骤发生也有了证据，例如，Leslie Foulds描述肿瘤的发生是一个在质上阶段不同的进展性动力学过程，即癌前阶段到病变和转移。然而，目前最流行的观点是达尔文的进化论和肿瘤的多步骤发生，对此观点贡献最大的是Peter Nowell在1976年的研究。他把癌症多次突变的观点通过遗传变化的累积和选择引入到了肿瘤发展的一个总框架中。他认为第一步导致细胞在选择优势允条件下在一定程度上无限增 Step by step
殖，当然后天的改变如基因组不稳定（见里程碑19）也会起一定的作用，并且研究了基因组不稳定如DNA修复缺陷和有丝分裂异常（见里程碑2和22）的潜在机制，以及诸如例子辐射和病毒等不同的致癌因子可以引起遗传改变。他还认为如果能发现染色体的相似变化将会对我们很有帮助，虽然发现了著名的Ph染色体（见里程碑10），但是在当时仍然很难。接下来的几年，在人类肿瘤中鉴定出了很多癌基因和肿瘤抑制基因。1990年，Eric Fearon和Bert Vogelstein把这些发现和克隆演变思想总结为一个多步骤肿瘤发生的一致的分子模式。他们认为肿瘤的演化是通过癌基因和抑癌基因，以及许多恶性细胞群体逐步选择的结果。这个模式总括了癌症发生的所有常见形式，被广泛接受。目前，当我们开始从分子学角度进行治疗时（见里程碑24），Nowell关于个体化治疗的预言很值得借鉴。
里程碑15
1976年 Cellular homologues of viral oncogenes 病毒癌基因的细胞同系物
G.S.Martin鉴定出来RSV病毒对转化具有温度敏感性，这说明RSV包含癌基因。Peter Duesberg和Peter Vogt不久就证实RSV基因组包含RNA序列。Michael Bishop等用cDNA探针杂交证实RSV通过与鸡细胞c-src癌基因重组或转导获得了转化能力。他们用不研究的杂交技术探测到在人类和鼠DNA中存在许多和c-src相似的区域，但是在海胆、植物和细菌中不存在。接着，他们继续研究了c-src的基因产物，在鸡、鹌鹑、大署和人类成纤维细胞中分离了一个60kD的磷酸化蛋白，该蛋白在化学性质和结构上与病毒都很相似，此外，在功能上也类似于病毒蛋白的蛋白激酶途径（见里程碑16）。这些研究首次为健康脊椎动物基因组中存在与病毒癌基因相似的基因提供了证据，同时也证明了Bishop的著名假说——我们的体内有癌症种子。这些发现使癌基因研究空前火热，鉴定出了40多种癌基因，还为控制正常细胞生长的信号传导途径提供了一个框架（见里程碑16）。Bishop等还为此获得了诺贝尔奖。
里程碑16
1978年 Oncogenes encode proteins that regulate cell growth 癌基因编码蛋白调控细胞生长
随着逆转录病毒的研究，逐渐解开了细胞转化过程和癌症生长看似简单的秘密，对癌基因编码产物的研究会有更深入的发现（见里程碑15和17）。1978年，Bishop等对RSV的src病毒功能的研究表明蛋白磷酸化对转化过程可能很重要。1979年，Hunter等在多瘤性病毒中间T抗原的蛋白免疫沉淀物中发现了磷酸酪氨酸激酶活性。此后有两个研究小组的研究均显示这些酶通过病毒癌基因对细胞的恶性转化是必须的。然而，酶活性和癌基因在功能上的关系仍旧不明。Stanley Cohen实验室用从表皮生长因子反应的癌细胞中分离出来的细胞膜进行的研究使我们对癌蛋白活性和受体信号关系的认识又更深一步。1983年后，三篇文章和大鼠细胞癌基因的鉴定（见里程碑17）表明逆转录病毒编码产物对正常细胞的生长调节也起作用，在该信号途径中还存在其它许多癌基因编码的蛋白激酶，其中每一步都可以作为干预治疗的靶，这将会大大促进肿瘤靶向治疗的发展（见里程碑24）。
里程碑17
1979年 First human oncogene 第一个人类癌基因
癌症是基因改变性疾病，这个观点在20世纪70年代被从事基础研究的科学家们广泛讨论，肿瘤基因组中突变的发现引起了科学家们的更加关注。到20世纪70年代末，众所周知逆转录癌基因可以迅速使细胞发生转化、病毒可以从它们感染的哺乳动物和鸟类细胞基因组中获得这些基因（见里程碑15）。因此，这些基因的细胞同系物中的突变可以使细胞发生转化。Robert Weinberg和Geoffrey Cooper分别在1981年的转基因实验中发现了ras癌基因，他们用从人肿瘤中提取的DNA，转染培养小鼠NIH/3T3成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因，这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。它不同于其前癌基因，是由于点突变导致单个氨基酸的替换，使密码子12从GGG（甘氨酸）改变成GTG（缬氨酸），致使从人膀胱癌提取的DNA能诱发培养中小鼠细胞的转化。此后，不到一年，RAS基因的成功克隆和其突变活性的鉴定使细胞癌基因的观念更加坚定。这些使我们对癌症的理解是很关键的一步。
