诱导分化在恶性肿瘤及白血病治疗中的应用
哈尔滨血液病肿瘤研究所
马 军
恶性肿瘤是一种细胞分化障碍性疾病，其核心问题是正常细胞的分化受阻。肿瘤细胞不论在形态、功能、代谢、行为诸方面都类似未分化的胚胎细胞。长期以来一直认为肿瘤细胞一旦生成，就永远是肿瘤细胞，肿瘤的不能分化使人们自然的想到只有杀伤性措施才能治疗肿瘤。化疗和放疗作为传统的恶性肿瘤及白血病的治疗手段，其主要作用机制是通过破坏 DNA 遗传物质的复制、转录和修饰，抑制和杀伤高增殖状态的细胞。因此，化疗和放疗既可治疗恶性肿瘤及白血病，也可对处于增殖状态的细胞正常细胞(如正常骨髓、消化道、上皮组织等)产生杀伤效应，因而导致诸如骨髓抑制、消化道反应、脱发、肝肾损害等严重的毒副反应。而且在机体可能承受的条件下，化疗和放疗难以从根本上彻底消除患者体内的肿瘤细胞。因此，在进一步提高化疗和放疗疗效、减少其毒性的同时，开发新的治疗手段是临床上迫切需要解决的问题。
1960 年 Pierce首先发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化成良性的正常细胞，证实了上世纪 50年代提出的是否可通过诱导肿瘤细胞分化来治愈恶性肿瘤，开创了恶性肿瘤的分化诱导研究。所谓肿瘤细胞的诱导分化是指在分化诱导剂的存在下，恶性肿瘤细胞的形态、生物学或生物化学方面的诸多标志均向正常细胞的方向演化分化，甚至完全转变成正常细胞。1971 年 Friend[2]报导了小鼠红白血病细胞被二甲基亚砜(DMSO)诱导分化，在 DMSO 作用下，血红蛋白合成增多证实了体外诱导分化的可能。
1980-1983 年世界各国学者应用维甲酸和异构体维甲酸作用于 HL-60 和 U937 细胞株细胞，有诱导分化作用。1986 年中国上海王振义教授应用全反式维甲酸(ATRA)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)获得了 72%的完全缓解，开创了临床应用诱导分化剂治疗白血病的先河。 1996-2007 年全世界共召开了 8 次国际诱从导分化会议，制定了肿瘤诱导分化的研究方向。
从 1960-2007 年全球已发现和合成诱导分化剂大约有 80 种，现已应用于临床有效的诱导分化剂大约有 30 种(表 1)。现就主要的诱导分化剂在临床上的应用作一介绍。
一、维甲酸类
维甲酸类化合物(Retinoic acids)在调控细胞生长、分化、凋亡等生命活动中起重要作用。其在体内的生理活性代谢产物包括全反式维甲酸(ATRA)、13-顺维甲酸(13-cis-RA)和 9-顺维甲酸(9-cis-RA)，它们可通过核维甲酸受体(RAR)结合于 DNA 应答元件，从而调节靶基因的转录；其中 9-cis-RA 除生物学活性较强外，尚能与维甲酸 X 受体(RXR)结合。现在全世界已合成的维甲酸类已有 2000 种以上。但至今仅有八种用于治疗癌症及白血病(表 2， 3)。
(一) 全反式维甲酸( ATRA)
急性早幼粒细胞白血病是一种预后凶险的白血病，约占成人急性髓系白血病的10%。该型白血病出血倾向严重，易并发弥漫性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，尤其在化疗时易发生，常导致患者早期死亡。急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocytic leukemia，APL)是临床上第一个应用诱导分化和针对肿瘤特异性标志分子进行治疗并取得显著疗效的人类恶性肿瘤。自从1986年我国首先使用全反式维甲酸诱导分化治疗APL以来，随着对其发病机制的深入研究，不断有新药被证明对APL治疗有效，APL的疗效也在不断提高。
从 1986 年至今全世界已应用 ATRA 治疗了近万名 APL 病人，CR 率已达到了 80-97%，是目前治疗诱导 APL 最有疗效的药物(表 4，5)。
(二)Am80
它是日本学者首先合成的一种新型的维甲酸类化合物，它具有对热点、酸化有着较好靶向的药物特性，它对APL细胞株HL-60、NB-4有较强的体外分化诱导作用，大约是ATRA诱导分化的6-8倍。同时具有接触ATRA p450蛋白(CYP26)的作用，也可降解PML/RARa融合蛋白，减少ATRA耐药性。2003年-2007年日本进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期Am80的临床实验。Am80 6mg/m2一次口服，达到初诊APL CR率78%；复发APL CR率 61%的较好疗效。
二、丹参提取物丹参酮
丹参酮是中药丹参的乙醚提取物，主要成分为丹参酮-A(Tan-A)，体外实验证明对APL细胞具有良好的诱导分化、抑制增殖作用，作用机制可能与抑制肿瘤基因c-myc和bcl-2表达、增强P53和c-fos表达有关。Tan-A无明显毒副作用，可作为一种高效低毒的诱导分化剂应用，对耐药及复发病人较适用。
三、丁酸及其衍生物
丁酸(BA)在体外可介导多种肿瘤细胞分化，可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC) ，促进基因转录表达，促进细胞分化。与ATRA有协同诱导分化作用，联合应用可明显减少ATRA的用量，有助于减轻维甲酸的副作用。BA的副反应小，但血浆浓度低，不易达到治疗浓度。而其衍生物，三丁酸苷脂(TB)可在体内代谢为BA，提供所需浓度，达到治疗目的。
四、维生素 K 类化合物
除了作为止血剂外，还可氧化耗竭细胞内还原型GSH，促进氧自由基产生及巯基蛋白的芳香化，达到抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡的目的。同时，可加强其他药物的效应，作为治疗APL的一种辅助用药。
