四、免疫化疗
抗 CD20 的单克隆抗体利妥昔单抗联合 CHOP 治疗 DLBCL 的临床研究显示了比单纯 CHOP 治疗在生存期方面的优势。GELA 98.5 试验[6]入选了老年初治 DLBCL 患者，随机接受 8 周期 CHOP 或 8 周期CHOP 加利妥昔单抗。CHOP 加利妥昔单抗组比 CHOP 组 CR 率提高(76%比 63%，P=0.005)，生存期延长。5 年随访结果显示[7]，CHOP 加利妥昔单抗组 5 年生存率 58%，而 CHOP 组为 45%。2007 年 ASCO 会议报告了随访 7 年的结果[8]，R-CHOP 比 CHOP 组继续显示了生存优势，生存率分别为 53%和 36%， =0.0004。P年龄调整 IPI2~3 分的患者，生存率分别为 42%和 28%，P =0.02。
MInT 试验[9]入选的是 18~60 岁，IPI 评分 0~1 分的 DLBCL 患者，随机接受 6 周期 CHOP 样方案化疗加利妥昔单抗或 6 周期 CHOP 样方案化疗。化疗联合利妥昔单抗的 CR 率比单用化疗明显提高(86%比68%，P<0.000)。中位随访 23 个月，化疗联合利妥昔单抗组显示了生存优势(95%比 86%，P<0.001)。MInT试验肯定了 GELA 试验的结果，两项研究中联合利妥昔单抗并未增加毒性。CHOP 加利妥昔单抗已成为播散性 DLBCL 的标准治疗。
根据 GELA 98.5 和 NHL-B2 的结果，德国高度恶性淋巴瘤研究组进一步进行了 Ricover 60 研究[10]。该研究入选了 61~80 岁 I~IV 期 DLBCL 患者，随机接受 4 种方案中的一种：6 或 8 周期 CHOP-14，加或不加利妥昔单抗。无论化疗 6 或 8 周期，利妥昔单抗均注射 8 次。有巨大肿块或结外病灶者接受放疗。至中期分析时， 例患者可评价疗效。828中位年龄 68 岁，38%患者有大肿块，55%有结外病灶，45%为 III/IV期。随访 26 个月的结果显示，和 6 周期 CHOP-14 或 R-CHOP-14 相比，8 周期化疗均未提高患者的无治疗失败生存率。但 R-CHOP-14 比 CHOP-14 明显提高无治疗失败生存率，分别为 70%和 57%，P <0.001。然而，总生存率方面 R-CHOP-14 比 CHOP-14 仅显示了优势的趋向(P =0.13)。
目前，被广泛接受的播散性 DLBCL 的一线标准治疗方案仍为 R-CHOP-21。另一项由 GELA 组织的直接比较 R-CHOP-21 和 R-CHOP-14 的研究正在进行中，其结果将解答是否 R-CHOP-14 优于 R-CHOP-21的疑问。
五、利妥昔单抗维持治疗
利妥昔单抗维持治疗可使滤泡性淋巴瘤患者获得生存期的延长，毒性可以耐受，已得到了多项 III 期临床试验的肯定。然而，利妥昔单抗维持治疗对于 DLBCL 患者尚无明确延长生存期的临床研究证据。ECOG 4494/CALGB9793 研究[11]入选的是年龄大于 60 岁的老年初治 DLBCL 患者，随机接受标准剂量 CHOP 或 R-CHOP 诱导化疗。利妥昔单抗在第 1 周期化疗前 3 天，第 3、5、7 周期前 2 天给予。CR/PR的患者接受第 2 次随机，利妥昔单抗维持(MR)治疗或观察。利妥昔单抗维持治疗方案为 375mg/m2 每周 1次×4 次，每 6 月重复×4 疗程。546 例患者随机接受了诱导化疗，352 例患者第 2 次随机接受了维持治疗或观察。CHOP 和 R-CHOP 诱导化疗的血液学及非血液学毒性无明显差别。中位随访 3.5 年，3 年 FFS 分别为 R-CHOP 组 53%和 CHOP 组 46%，P=0.04。但生存率两组无显著差别。MR 显著提高了患者的FFS(R-CHOP 为 76%，CHOP 为 61%，P=0.009)，但生存期未延长。根据诱导化疗和是否维持治疗进行亚组分析显示，CHOP 诱导化疗后给予 MR 可提高 FFS， R-CHOP 诱导后再给予 MR 不能进一步提高 FFS。而将未接受 MR 的 R-CHOP 和 CHOP 组进行比较，R-CHOP 组 3 年 OS 提高，分别为 67%和 58%。2007 年ASCO 会议报告了随访 5.5 年的结果[12]。中位 TTF 分别为：R-CHOP 5.4 年，R-CHOP+MR 5.6 年，CHOP+MR5.2 年，CHOP1.6 年。CHOP+MR 比 CHOP 显著延长 TTF(P =0.0004)，但 R-CHOP+MR 比 R-CHOP TTF无差别。可能由于挽救治疗中使用了利妥昔单抗，各组的 OS 无显著差别。
虽然 CHOP 诱导化疗后给予 MR 可提高 FFS， MR 只应用于获 CR/PR 的患者。但因此对于老年 DLBCL患者，应推荐给予 R-CHOP 治疗。
六、生物标记对治疗选择的影响
2000 年，Alizadeh 等首先将 cDNA 微阵列技术应用于 DLBCL 基因表达的研究， DLBCL 分为生发将中心 B 细胞样(germinal centre B-cell-like，GCB)和活化 B 细胞样(activated B-cell-like，ABC)两种亚型。前者表达正常生发中心 B 细胞基因特征，具有比低表达者明显长的生存期。Rosenwald 等根据基因表达的研究结果将 DLBCL 分为 GCB、ABC 和第 3 型，其中 GCB 型预后明显好于其它两型，GCB 型和 Non-GCB型的 5 年生存率分别为 76%和 34%。
临床研究发现，GCB 型和 Non-GCB 型患者对免疫化疗具有不同的反应。特别是对于预后差的Non-GCB 型，免疫化疗可显著改善患者的生存。Farinha 等[13]分析了 R-CHOP 和 CHOP 对 GCB 型和Non-GCB 型患者疗效的差别。联合利妥昔单抗可增加 Non-GCB 型患者的 OS(P =0.02)，但对于 GCB 型患者无显著影响(P =0.3)。Nyman 等[14]进行了一项历史对照的回顾性研究。研究入选了 90 例 R-CHOP 样方案治疗患者和 104 例既往接受化疗的患者作为对照。随访 27 个月，R-CHOP 治疗患者 OS 为 76%，GCB型为 77%，而 Non-GCB 型为 76%( P =0.9)。历史对照化疗患者 OS 为 57%，GCB 型为 70%，而 Non-GCB型为 47%( P =0.012)。2007 年 ASCO 发表的另一项历史对照研究[15]表明，无论 GCB 型或 Non-GCB 型，R-CHOP 比 CHOP 均能提高 OS。由此可见，Non-GCB 型患者能够更多地从免疫化疗中获益。另外，免疫化疗可能消除了 GCB/Non-GCB 分型对预后的预测价值。
ECOG4494 的两项相关研究分别分析了 bcl-6 和 p 53/p21 表达对免疫化疗结果的影响。bcl-6 是一种锌指蛋白，具有转录抑制物的作用。 DLBCL 中，在bcl-6 表达阴性和较差的预后有关。bcl-6 表达阳性的 DLBCL患者，接受 R-CHOP 或 CHOP 治疗后生存期无差别。但 bcl-6 表达阴性的患者，接受 R-CHOP 比 CHOP可明显改善 FFS 和 2 年 OS(79%比 17%，P=0.0003)[16]。p53 是细胞周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA 修复、细胞分化和细胞凋亡等重要的生物学功能有关。p21 是 p53 的下游效应蛋白，通过抑制周期素/周期素依赖激酶阻止细胞周期。 表达阳性患者接受 R-CHOP 比 CHOP 获得较高的 5 年 FFS(61±7%p21vs. 24±7%；P =0.007)，而 p21 表达阴性患者接受两种治疗的 FFS 相似(37±7% vs. 35±7%；P =0.64)[17]。GELA 98.5 研究检测了 bcl-2 表达对免疫化疗的影响[8]。表达 bcl-2 的患者接受 R-CHOP 比 CHOP 明显提高 7 年 PFS(52%比 32%，P <0.0001)和 OS(52%比 29%，P =0.0012)。不表达 bcl-2 的患者 R-CHOP 亦能改善 PFS，但两者 OS 相似。
七、小结
局限期 DLBCL 是可望获得治愈的恶性肿瘤，一旦确诊应准确分期，评价预后不良因素，选择规范的综合治疗方案。对于播散性 DLBCL，免疫化疗问世是一个突破性的进展。由于利妥昔单抗疗效肯定，未明显增加治疗毒性，在国外已成为 DLBCL 一线标准治疗。据国内的研究显示，中国 Non-GCB 型患者的比例多于西方国家，约占 70%。 Non-GCB 型患者可以更多地从免疫化疗中获益。而同时，临床研究表明，中国有众多的乙肝患者，免疫化疗可能导致乙肝病毒的再激活，需给予抗病毒预防性治疗。多疗程应用CD20 单抗将使抗体分泌细胞减少，已有一些特殊感染的个案报道，值得进一步关注。今后，根据生物标记的表达进行治疗方案的选择将成为可能。对于高复发危险的患者，需研究更积极的一线治疗方法和针对新的治疗靶点的药物。
参考文献（略）
