曹军宁教授:弥漫性大B细胞淋巴瘤的一线治疗

2007-09-22 00:00 来源:丁香园 作者:丁香园通讯员
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四、免疫化疗

  抗 CD20 的单克隆抗体利妥昔单抗联合 CHOP 治疗 DLBCL 的临床研究显示了比单纯 CHOP 治疗在生存期方面的优势。GELA 98.5 试验[6]入选了老年初治 DLBCL 患者,随机接受 8 周期 CHOP 或 8 周期CHOP 加利妥昔单抗。CHOP 加利妥昔单抗组比 CHOP 组 CR 率提高(76%比 63%,P=0.005),生存期延长。5 年随访结果显示[7],CHOP 加利妥昔单抗组 5 年生存率 58%,而 CHOP 组为 45%。2007 年 ASCO 会议报告了随访 7 年的结果[8],R-CHOP 比 CHOP 组继续显示了生存优势,生存率分别为 53%和 36%, =0.0004。P年龄调整 IPI2~3 分的患者,生存率分别为 42%和 28%,P =0.02。

  MInT 试验[9]入选的是 18~60 岁,IPI 评分 0~1 分的 DLBCL 患者,随机接受 6 周期 CHOP 样方案化疗加利妥昔单抗或 6 周期 CHOP 样方案化疗。化疗联合利妥昔单抗的 CR 率比单用化疗明显提高(86%比68%,P<0.000)。中位随访 23 个月,化疗联合利妥昔单抗组显示了生存优势(95%比 86%,P<0.001)。MInT试验肯定了 GELA 试验的结果,两项研究中联合利妥昔单抗并未增加毒性。CHOP 加利妥昔单抗已成为播散性 DLBCL 的标准治疗。

  根据 GELA 98.5 和 NHL-B2 的结果,德国高度恶性淋巴瘤研究组进一步进行了 Ricover 60 研究[10]。该研究入选了 61~80 岁 I~IV 期 DLBCL 患者,随机接受 4 种方案中的一种:6 或 8 周期 CHOP-14,加或不加利妥昔单抗。无论化疗 6 或 8 周期,利妥昔单抗均注射 8 次。有巨大肿块或结外病灶者接受放疗。至中期分析时, 例患者可评价疗效。828中位年龄 68 岁,38%患者有大肿块,55%有结外病灶,45%为 III/IV期。随访 26 个月的结果显示,和 6 周期 CHOP-14 或 R-CHOP-14 相比,8 周期化疗均未提高患者的无治疗失败生存率。但 R-CHOP-14 比 CHOP-14 明显提高无治疗失败生存率,分别为 70%和 57%,P <0.001。然而,总生存率方面 R-CHOP-14 比 CHOP-14 仅显示了优势的趋向(P =0.13)。

  目前,被广泛接受的播散性 DLBCL 的一线标准治疗方案仍为 R-CHOP-21。另一项由 GELA 组织的直接比较 R-CHOP-21 和 R-CHOP-14 的研究正在进行中,其结果将解答是否 R-CHOP-14 优于 R-CHOP-21的疑问。

  五、利妥昔单抗维持治疗

  利妥昔单抗维持治疗可使滤泡性淋巴瘤患者获得生存期的延长,毒性可以耐受,已得到了多项 III 期临床试验的肯定。然而,利妥昔单抗维持治疗对于 DLBCL 患者尚无明确延长生存期的临床研究证据。ECOG 4494/CALGB9793 研究[11]入选的是年龄大于 60 岁的老年初治 DLBCL 患者,随机接受标准剂量 CHOP 或 R-CHOP 诱导化疗。利妥昔单抗在第 1 周期化疗前 3 天,第 3、5、7 周期前 2 天给予。CR/PR的患者接受第 2 次随机,利妥昔单抗维持(MR)治疗或观察。利妥昔单抗维持治疗方案为 375mg/m2 每周 1次×4 次,每 6 月重复×4 疗程。546 例患者随机接受了诱导化疗,352 例患者第 2 次随机接受了维持治疗或观察。CHOP 和 R-CHOP 诱导化疗的血液学及非血液学毒性无明显差别。中位随访 3.5 年,3 年 FFS 分别为 R-CHOP 组 53%和 CHOP 组 46%,P=0.04。但生存率两组无显著差别。MR 显著提高了患者的FFS(R-CHOP 为 76%,CHOP 为 61%,P=0.009),但生存期未延长。根据诱导化疗和是否维持治疗进行亚组分析显示,CHOP 诱导化疗后给予 MR 可提高 FFS, R-CHOP 诱导后再给予 MR 不能进一步提高 FFS。而将未接受 MR 的 R-CHOP 和 CHOP 组进行比较,R-CHOP 组 3 年 OS 提高,分别为 67%和 58%。2007 年ASCO 会议报告了随访 5.5 年的结果[12]。中位 TTF 分别为:R-CHOP 5.4 年,R-CHOP+MR 5.6 年,CHOP+MR5.2 年,CHOP1.6 年。CHOP+MR 比 CHOP 显著延长 TTF(P =0.0004),但 R-CHOP+MR 比 R-CHOP TTF无差别。可能由于挽救治疗中使用了利妥昔单抗,各组的 OS 无显著差别。

  虽然 CHOP 诱导化疗后给予 MR 可提高 FFS, MR 只应用于获 CR/PR 的患者。但因此对于老年 DLBCL患者,应推荐给予 R-CHOP 治疗。

  六、生物标记对治疗选择的影响

  2000 年,Alizadeh 等首先将 cDNA 微阵列技术应用于 DLBCL 基因表达的研究, DLBCL 分为生发将中心 B 细胞样(germinal centre B-cell-like,GCB)和活化 B 细胞样(activated B-cell-like,ABC)两种亚型。前者表达正常生发中心 B 细胞基因特征,具有比低表达者明显长的生存期。Rosenwald 等根据基因表达的研究结果将 DLBCL 分为 GCB、ABC 和第 3 型,其中 GCB 型预后明显好于其它两型,GCB 型和 Non-GCB型的 5 年生存率分别为 76%和 34%。

  临床研究发现,GCB 型和 Non-GCB 型患者对免疫化疗具有不同的反应。特别是对于预后差的Non-GCB 型,免疫化疗可显著改善患者的生存。Farinha 等[13]分析了 R-CHOP 和 CHOP 对 GCB 型和Non-GCB 型患者疗效的差别。联合利妥昔单抗可增加 Non-GCB 型患者的 OS(P =0.02),但对于 GCB 型患者无显著影响(P =0.3)。Nyman 等[14]进行了一项历史对照的回顾性研究。研究入选了 90 例 R-CHOP 样方案治疗患者和 104 例既往接受化疗的患者作为对照。随访 27 个月,R-CHOP 治疗患者 OS 为 76%,GCB型为 77%,而 Non-GCB 型为 76%( P =0.9)。历史对照化疗患者 OS 为 57%,GCB 型为 70%,而 Non-GCB型为 47%( P =0.012)。2007 年 ASCO 发表的另一项历史对照研究[15]表明,无论 GCB 型或 Non-GCB 型,R-CHOP 比 CHOP 均能提高 OS。由此可见,Non-GCB 型患者能够更多地从免疫化疗中获益。另外,免疫化疗可能消除了 GCB/Non-GCB 分型对预后的预测价值。

  ECOG4494 的两项相关研究分别分析了 bcl-6 和 p 53/p21 表达对免疫化疗结果的影响。bcl-6 是一种锌指蛋白,具有转录抑制物的作用。 DLBCL 中,在bcl-6 表达阴性和较差的预后有关。bcl-6 表达阳性的 DLBCL患者,接受 R-CHOP 或 CHOP 治疗后生存期无差别。但 bcl-6 表达阴性的患者,接受 R-CHOP 比 CHOP可明显改善 FFS 和 2 年 OS(79%比 17%,P=0.0003)[16]。p53 是细胞周期中的负调节因子,与细胞周期的调控、DNA 修复、细胞分化和细胞凋亡等重要的生物学功能有关。p21 是 p53 的下游效应蛋白,通过抑制周期素/周期素依赖激酶阻止细胞周期。 表达阳性患者接受 R-CHOP 比 CHOP 获得较高的 5 年 FFS(61±7%p21vs. 24±7%;P =0.007),而 p21 表达阴性患者接受两种治疗的 FFS 相似(37±7% vs. 35±7%;P =0.64)[17]。GELA 98.5 研究检测了 bcl-2 表达对免疫化疗的影响[8]。表达 bcl-2 的患者接受 R-CHOP 比 CHOP 明显提高 7 年 PFS(52%比 32%,P <0.0001)和 OS(52%比 29%,P =0.0012)。不表达 bcl-2 的患者 R-CHOP 亦能改善 PFS,但两者 OS 相似。

  七、小结

  局限期 DLBCL 是可望获得治愈的恶性肿瘤,一旦确诊应准确分期,评价预后不良因素,选择规范的综合治疗方案。对于播散性 DLBCL,免疫化疗问世是一个突破性的进展。由于利妥昔单抗疗效肯定,未明显增加治疗毒性,在国外已成为 DLBCL 一线标准治疗。据国内的研究显示,中国 Non-GCB 型患者的比例多于西方国家,约占 70%。 Non-GCB 型患者可以更多地从免疫化疗中获益。而同时,临床研究表明,中国有众多的乙肝患者,免疫化疗可能导致乙肝病毒的再激活,需给予抗病毒预防性治疗。多疗程应用CD20 单抗将使抗体分泌细胞减少,已有一些特殊感染的个案报道,值得进一步关注。今后,根据生物标记的表达进行治疗方案的选择将成为可能。对于高复发危险的患者,需研究更积极的一线治疗方法和针对新的治疗靶点的药物。

  参考文献(略)

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