复旦大学附属肿瘤医院
曹军宁
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。
在欧美国家，DLBCL 的发病率约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 31%，在亚洲国家占 NHL 大于 40%，而我国的发病率缺乏确切的统计资料。DLBCL 可发生于任何年龄，但以老年人多见，中位发病年龄为60~64 岁，男性稍多于女性。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，约三分之一患者伴有 B 症状，骨髓累及的发生率为 16%。肿瘤主要发生在淋巴结内，约超过 30%的患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。结外病灶常见于胃肠道、骨和中枢神经系统。
根据形态学，WHO 分类中 DLBCL 可包括中心母细胞型、免疫母细胞型、富于 T 细胞/组织细胞型、间变细胞型、浆母细胞型及表达 ALK 全长型。由于这些亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类。DLBCL 典型的免疫组化表达为：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-。分子遗传学检测可显示 bcl-2、bcl-1、c-myc 抗原受体基因重排。
包括蒽环类药物的联合化疗使 DLBCL 成为有可能治愈的肿瘤，但仍有许多患者因该病而死亡。国际预后指数(IPI)包括了侵袭性淋巴瘤(其中大部分为 DLBCL)具有独立预后价值的 5 项临床特征。根据 IPI积分，将侵袭性淋巴瘤患者进行危险性分组：0~1 分为低度危险，2 分为低到中度危险，3 分为中到高度危险，4~5 分为高度危险。各组化疗 CR 率和 5 年生存率分别为，低危组 87%和 73%，低到中危组 67%和 51%，中到高危组 55%和 43%，高危组 44%和 26%。全组 5 年生存率 52%。为了进一步提高 DLBCL 患者的长期生存率，近年来开展了多方面的临床研究。其中，提高化疗剂量密度的研究，免疫化疗的应用，从分子生物学水平研究 DLBCL 的分型取得了令人瞩目的进展。应用生物标记预测免疫化疗疗效，目前还处于研究阶段，尚不足以广泛应用于临床，但已体现了一定的价值。
一、局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL 的治疗
对于局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL，目前认为联合化疗加累及野放疗是标准的治疗方法。主要依据来自SWOG 8736[1]和 ECOG1484[2]的两项随机临床试验结果。SWOG 8736 研究包括了 401 例Ⅰ期和Ⅱ期(非巨块性)DLBCL 患者。患者随机接受 3 周期 CHOP 化疗和累及野放疗或单纯 8 周期 CHOP 化疗。化疗加累及野放疗组患者的 5 年无进展生存率(77%比 4%，P=0.03)和总生存率(82%比 72%，P=0.02)均优于单化疗组。然而，5 年至 10 年间两组生存率差别不明显，放疗组可见到远期复发的患者。进一步按 IPI 分别比较这些患者的生存情况，提示 IPI 分值高的患者预后差。ECOG1484 的研究针对的是Ⅰ期大肿块和Ⅱ期DLBCL 患者，同样显示 8 周期 CHOP 加累及野放疗组的生存率优于单化疗组，5 年无复发生存率分别为73%和 58%(P=0.03)，5 年生存率分别为 84%和 70%(P=0.06)。
Miller 等[3]报告，在 3 疗程 CHOP+放疗基础上增加 4 次利妥昔单抗注射治疗局限期(有至少 1 项预后不良因素的Ⅰ期或Ⅱ期非巨块性)DLBCL 患者，2 年无进展生存率和总生存率分别是 94%和 95%。而SWOG8736 研究应用的是 3 疗程 CHOP+放疗，2 年无进展生存率和总生存率分别是 85%和 93%。结合利妥昔单抗在广泛期 DLBCL 中的研究结果，有理由认为对于局限期 DLBCL，RCHOP 优于 CHOP。
因此，短程的免疫化疗加累及野放疗对于低复发危险的局限期患者是疗效肯定的治疗方法，而具有预后不良因素的患者则需要 6~8 疗程的化疗或研究新的治疗方法。
二、播散性(Ⅲ-Ⅳ期)DLBCL 的治疗
播散性 DLBCL 的治疗以化疗为主，部分患者通过化疗可获治愈。多年来，CHOP 方案一直是主要的可选方案。特别是 1993 年 Fisher 等报道了大样本随机试验结果，比较了 CHOP 方案和第二、三代更强烈的 m-BACOD、ProMACE/CytaBOM 和 MACOP-B 方案。该研究显示，和 CHOP 相比，新方案无论在无复发生存率或总生存率方面都无显著改善，而毒性反而大于 CHOP 方案。然而，DLBCL 患者接受以蒽环类为基础的化疗治愈率不足 50%，需研究新的方案以改善患者的生存。
三、提高化疗剂量密度的研究
提高化疗剂量密度的研究首先在晚期乳腺癌的治疗中得到了肯定。德国高度恶性淋巴瘤研究组分别进行了针对年龄18~60岁(NHL-B1)和61~75岁(NHL-B2)的侵袭性淋巴瘤的两项提高化疗剂量密度的研究。NHL-B1研究[4]入选了710例低危及低到中危的侵袭性淋巴瘤患者，其中59.8%为DLBCL。患者随机接受CHOP-21、CHOP-14、CHOEP-21和CHOEP-14化疗，有大肿块的患者给予局部放疗36Gy。CHOP方案为标准剂量。CHOEP方案为：CHOP+VP16 100 mg/m2 d1~3天。CHOP-21和CHOEP-21每3周重复。CHOP-14和CHOEP-14每2周重复，第4~13天予G-CSF支持。各组患者实际接受的剂量强度均≥95%。中位随访58个月的结果显示，无论2周还是3周方案，在CHOP基础上增加VP16可延长患者的EFS(P=0.004)，这种改善同时存在于I/II期和III/IV的患者，但未延长患者的总生存。将化疗间隔缩短至2周，未显著改善患者的EFS，但总生存有明显提高(P=0.05)。由于给予了G-CSF预防性治疗，2周方案的3~4度白细胞减少发生率低于3周方案，接受CHOEP-21方案患者3~4度白细胞减少发生率最高为73.6%。增加了VP16使血小板减少加重，CHOEP-14方案患者的3~4度血小板减少发生率为22.2%。
NHL-B2 研究[5]入选了 689 例老年侵袭性淋巴瘤患者，DLBCL 占 71%。化疗前可予 VCR1mg，prednisone 100 mg 第 5~7 天，以改善患者一般情况。随机接受的化疗方案同 NHL-B1。CHOP-21、CHOP-14和 CHOEP-21 的实际剂量强度均超过 90%， CHOEP-14 组仅为 83%。而随访 58 个月的结果显示，CHOP-21、CHOP-14、CHOEP-21 和 CHOEP-14 组患者的 CR 率分别是：60.1%、76.1%、70.0%和 71.6%，CHOP-14和 CHOEP-14CR 率统计学显示明显优于 CHOP-21。 组患者 5 年 EFS 和 5 年 OS 分别为：432.5%和 40.5%；43.8%和 53.3%；41.1%和 45.8%；40.2%和 49.8%。 CHOP-14，仅而非 CHOEP-21 和 CHOEP-14，EFS(P =0.003)和 OS(P <0.001)优于 CHOP-21。CHOEP-21 和 CHOEP-14 的血液学毒性明显增加。特别是 CHOEP-14 组，3~4 度白细胞和血小板减少分别为 92.4%和 50.8%，感染发生率为 24.1%。
分析NHL-B1研究可以看出，对于年轻预后好的DLBCL患者，CHOEP比CHOP提高了12%的5年EFS，但2周方案仅比3周方案提高5.8%的OS。由于研究入选的是LDH正常，预后好的患者，可能缩短治疗间期对于这种生长相对缓慢的淋巴瘤作用不大。虽然研究没有直接比较CHOEP-21和CHOEP-14方案，但年轻患者对于后者方案的毒性耐受尚可，因此仍可将CHOEP-14方案作为此类患者的治疗选择。NHL-B2研究结果表明，无论EFS还是OS，CHOP-14均优于CHOP-21。由于老年患者不能耐受CHOEP-14的毒性，实际完成的剂量强度不足。而在G-CSF的支持下，CHOP-14的血液学毒性可以耐受，目前已成为老年DLBCL治疗的新标准。
