2019 EAU 肾肿瘤指南要点解读

2019-04-30 08:25 来源:丁香园 作者:林剑峰
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在过去的 20 年里,全球和欧洲的肾癌发病率每年都以 2% 的速度增长。肾细胞癌(RCC)是肾脏内最常见的实体病变,约占所有肾脏恶性肿瘤的 90%。男性的发病率较女性略高,最高发病年龄段为 60~70 岁。

2019 年欧洲泌尿外科协会(EAU)基于全面且结构化的文献评估对 RCC 指南进行了更新。

病因与病理

RCC 病因学包括生活方式因素,如吸烟、肥胖和高血压。一级亲属患有 RCC 也会增加患病风险。还有一些其他因素也被认为与 RCC 的风险因素有关。这些包括特定的饮食习惯和职业暴露于特定的致癌物质。但文献还没有定论。调查发现适度饮酒似乎具有保护作用,具体原因不明。最有效的预防措施是不吸烟和避免肥胖。

RCC 主要有三种类型:透明细胞 RCC(ccRCC;80%~90%)、肾乳头状腺 RCC(pRCC - type I 和 II;10%~15%,其中 60%~70% 为 I 型)和嫌色性 RCC(4%~5%)。

组织学诊断除肾细胞癌类型外,还包括核级评估、肉瘤样特征、血管浸润、肿瘤坏死、集合系统浸润、肾周脂肪及淋巴结状态。四级的 WHO/ISUP(International Society of Urologi-cal Pathology 国际泌尿外科病理学会)分级系统取代了 Fuhrman 分级系统。肉瘤样分化可在所有的肾细胞癌亚型中发现,并提示高级别和极具侵袭性的肿瘤。

除了 2016 年世界卫生组织分类中描述的常见 RCC 类型之外,其余 10% 包括肾盂癌,集合管癌和其他不常见的,散发性的,家族性的癌症,和一组未分类的癌症如表 3 所示。表 1 总结了这些罕见肾肿瘤的恶性潜能,并提出了治疗建议。

临床表现与诊断

许多肾癌的患者直到晚期仍无症状。超过 60% 的 RCCs 是通过腹部超声(US)或计算机断层扫描(CT)偶然发现的(LE: 3)。典型的腹痛、肉眼血尿和腹部肿块的三联征在今天已经少见,这些症状的出现预示着晚期疾病和病理分化不良的相关亚型 (LE: 3)。大约 30% 有症状的 RCCs 患者存在副肿瘤综合征(LE: 4)。少数患者表现转移灶症状,如骨痛、恶病质(PS)或持续咳嗽(LE: 3)。

CT、US 和磁共振成像(MRI)是用于检测肾脏肿物的主要影像学检查 。根据影像学表现,肾脏肿物(RMs)可分为实性和囊性。对于实体 RMs,鉴别恶性病变最重要的标准是有无局限性造影剂增强(LE: 3)。然而,CT 和 MRI 不能可靠地区分嗜酸细胞瘤和无脂血管平滑肌脂肪瘤与恶性肾肿瘤(LE: 3)。

对比增强超声(CEUS)只在特定情况下起鉴别作用(LE: 3)。正电子发射断层扫描(PET)目前还不是一项常规的检查方法(LE:3)。

在 RCC 患者中,胸部 CT 是诊断肺转移瘤或纵隔淋巴结肿大最准确的方法(LE: 3)。由于大多数骨和脑转移瘤在诊断时已经是有症状的,这是行进一步行骨或脑影像学检查的条件(LE: 3)。

在肾囊性肿块的病例中,Bosniak 分级可以预测恶性肿瘤的风险 (LE: 3),并为治疗提供指导。Bosniak I 型、II 型、IIF 型、III 型和 IV 型囊肿的恶性程度分别为 0、0、10%、50% 和 100%。谨慎监测 Bosniak III 型囊肿是常规治疗的合理选择。对于诊断不明确的囊性病变,MRI 和 CEUS 表现出比 CT 更高的敏感性和特异性而推荐为必要检查项目,尤其是 Bosniak III 型囊肿 。

经皮穿刺肾肿瘤活检越来越多地用于组织学诊断,以避免对良性病变进行不必要的手术,患者选择进行主动监测或消融治疗前亦应进行病理组织学检查。肿瘤活检也被用于 mRCC,以选择治疗方案(LE: 3)。

对于实性 RMs,核心活检优于细针穿刺(LE: 2b),对于囊性 RMs,由于其诊断率较低,不建议进行活检,除非存在较大面积的实性区域(如:Bosniak IV 囊肿))。

核心活检应使用 18 G 针和同轴技术进行,以尽量降低种植转移的风险(LE: 2b)。应获得至少两个高质量的核心区域(无碎片,>10 毫米长),并应避免坏死区域,以最大限度地提高诊断准确性(LE: 4)。对于较大的肿瘤,优选采用边缘区域进行组织检查,以避开中心坏死组织(LE: 2b)。

在经验丰富的医疗机构,经皮穿刺活检具有高准确率和低并发症率(LE: 2b)。然而,仍有 2.5%~22% 的病例中无法获得明确诊断(LE: 2b)。如果首次活检无法明确诊断,则应考虑第二次活检或手术探查(LE: 4)。

治疗

1. 局限性肾癌的治疗

表 4.3.5.1 给出了 EAU RCC 治疗局限性 RCC 和 mRCC 局部治疗的指南建议。手术治疗是局限性 RCC 的唯一治疗方法。根据肿瘤学和肾功能情况,局部 T1a-b 肿瘤无论何种手术方式最好的治疗方式是部分肾切除(PN),而不是根治性肾切除(RN)(LE: 1b)。

多个回顾性系列和一个前瞻性 RCT,对于局限性 RCC 患者,证实 PN 与 RN 的生存率(CSS)相似。PN 比 RN 更好地保护了肾功能,降低了发展为代谢性或心血管性疾病的风险。

部分回顾性研究比较了 RCCs 为 4 cm 时 PN 与 RN(开放或腹腔镜)的差异,在根据患者特征进行调整后,预测 RN 与心血管事件和死亡率增加的关系。在临床定位为 4 cm 的 RCCs 中发现,与 RN 相比,PN 与同等或更好的生存率相关,而两组的严重不良事件发生率、CSS 和复发时间相似。在分析 RCCs 为 4~7 cm 的研究中,PN 和 RN 之间没有 CSS 差异。

一项研究报告了射频消融术 (RFA) 与 RN 或 PN 对 T1a RCC 的影响,结果所有三组治疗组 7 年的 CSS 几乎为 100%。

1.1 PN 技术

虽然传统腹腔镜下 PN 的肿瘤长期数据可用,但机器人辅助与开放式 PN 的肿瘤安全性仅在随访有限的研究中得到了探讨。比较腹腔镜下 PN 与开放 PN 的研究发现,两种技术在腹腔镜专科中心的 PFS 或 OS 无差异。Gill 等人的研究表明,即使是在晚期肿瘤(pT1b/pT3a)中,肿瘤的疗效也是相当的。

在解剖结构不太复杂的情况下,接受开放式手术的患者数量增多可能反映了一种选择偏倚。在较低的失血率和较短的住院时间方面,机器人辅助 PN 优于开放式 PN。其余开放与腹腔镜手术相比热缺血时间;手术时间;即时、早期和短期并发症;肌酐水平的变化;手术切缘阳性率相似。

在配对比较中,腹腔镜 PN 组术后即刻肾小球滤过率的下降幅度更大,但在 3.6 年的随访后没有下降。后腹腔和经腹腔腹腔镜 PNs 的围手术期结果相似。对机器人或单纯腹腔镜下 PN 治疗中、复杂肾肿瘤的手术结果进行前瞻性比较,结果显示机器人组的估计失血明显减少,热缺血时间较短。一项荟萃分析发现,手术和消融的围手术期结果具有可比性。

综上所述,基于外科医生的专业知识、技能和设备的可用性,PN 可以通过开放、纯腹腔镜或机器人辅助的方法进行(LE: 2b)。

约 2%~8% 的 PNs 手术切缘呈阳性。比较不同的切除技术(开放、腹腔镜、机器人)的研究没有定论。在需要手术的情况下(单发肾、双侧病变)和有不良病理特征的患者(pT2a、pT3a、III-IV 级),手术边缘状态为阳性的情况更为常见。局部肿瘤复发在手术切缘呈阳性的占 16%,而在手术切缘呈阴性的占 3%。手术切缘呈阳性的患者不需要立即进行任何再干预,而是需要更严格的监测。

1.2 RN 技术

一些评估腹腔镜和开放 RN 肿瘤学结果的队列研究显示,即使对局部较晚期肿瘤,RN 效果也类似,在 CSS、无进展生存期 (PFS)和总生存期(OS)方面无显著差异。基于系统性评价(SR),腹腔镜比开放 RN 的复发率更低。这些研究表明,与开放的 RN 组相比,腹腔镜 RN 组住院时间明显缩短,围手术期失血更少,镇痛需求更低(LE: 1b)。

术后并发症无明显差异,但开腹手术时间明显缩短。术后生活质量(QoL)评分相似。在两个 RCTs 和一个准随机对照试验中,经腹腔和后膜腔入路的手术效果相似。目前还没有可靠的比较资料,关于手工辅助,机器人,单孔腹腔镜肾切除术与传统腹腔镜方法。

1.3 肾上腺切除术

一项 PN 的非随机研究和两项 RN 的研究比较了同侧肾上腺切除术和不切除的结果。分析表明,肿瘤在上极位置对肾上腺受累无预测作用,但肿瘤大小可以。手术前后 OS 无明显差异。肾上腺切除术是基于影像学或术中发现直接受侵为标准。2065 例患者中只有 48 例同时行同侧肾上腺切除术,其中 42 例为良性病变。

1.4 静脉癌栓

在非 mRcc 中合并静脉癌栓(VTT)治疗的 SR 研究仅包括 5 项 RoB 水平较高的研究。与胸骨切开术相比,微创手术可显著缩短手术时间。术前栓塞与手术时间、出血量、住院时间和围手术期死亡率有关。

在伴有深低温循环停止的体外循环中, 部分搭桥下正常或单腔静脉钳没有循环支持几种情况下,未观察到肿瘤处理过程和手术结果的显著差异。

对于 VTT 的切除,没有一种手术方法被证明是更好的。手术方法依赖于肿瘤上癌栓分级。关于下腔静脉通路的其他策略和方法的相对益处和危害,以及 IVC(inferior vena cava)过滤器和旁路手术在非 mrcc 中的作用仍然不确定。尽管如此,研究结果支持在排除远处转移的患者,任何分级的静脉癌栓都应考虑手术干预(LE: 3)。癌栓去除后可明显改善恶病质。因此,癌栓引起的恶病质不应是手术禁忌。

1.5 临床阴性 LNs(cN0)

临床评估淋巴结状态的依据是通过 CT/MRI 或术中触诊淋巴结肿大来检测淋巴结是否转移。CT 和 MRI 均无法对正常形态和大小的淋巴结进行恶性病变的检测。对于临床阴性淋巴结(cN0)患者,LN 清扫(LND)与远处转移、癌症特异性病因死亡率的降低无关。LND 也没有改善高危放射学 cN1 肿瘤患者的预后。

替代手术的治疗方法

1.6 动脉栓塞

在常规肾切除术之前,肿瘤栓塞是没有益处的。对于不适合手术和患有大量血尿或腹痛的患者,栓塞是一种有益的姑息性干预措施(LE: 3)。

1.7 消融疗法

肾肿瘤最常见的消融治疗方法是经皮射频消融(RFA)和腹腔镜辅助或经皮冷冻消融(CA)。微波消融、立体定向放射治疗、激光消融和高强度聚焦超声消融被认为是实验性的。

热消融的适应症包括:老年、合并小 RM 的患者;有遗传易感性而发展成多发肿瘤的病人; 双侧肿瘤或孤立肾的患者,以及 PN 术后肾功能有完全丧失的高危患者。

较大的肿瘤或位于肾门或输尿管近端附近的肿瘤不建议消融。没有 RFA 或 CA 与 PN 比较的 RCTs。低质量的研究表明,与 PN 相比,热消融的局部复发率更高(LE: 3)。现有数据的质量不足以对 RFA 和 CA 的发病率和肿瘤结果作出任何明确的结论 (LE:3)。

1.8 主动监测 

偶发小 RMs 和合并基础疾病较多的老年患者 Rcc 特异性死亡率相对较低,其他疾病竞争致死率高。主动监测(AS)可用于这类患者,其定义为通过连续腹部成像(US、CT 或 MRI)对肿瘤大小进行初始监测,对随访期间出现临床进展的肿瘤保留延迟干预。建议在监测前进行肾穿刺活检(LE: 3)。

在报道的最大的前瞻性 AS 序列中,RM 的生长速度在大多数病例中较慢。1.1% 的患者进展为 mRCC(LE: 3)。本研究中随访的频率包括第 3 个月和第 6 个月的 CT、MRI 或 US,从第 6 个月到第 3 年每 6 个月一次,此后每年一次(LE: 3)。在一项大型前瞻性非随机研究中,比较了在小 RMs 主动监测或积极干预, OS 和 CSS 在两组治疗中没有显著差异。

1.9 辅助治疗

目前,从随机 III 期试验中还没有证据表明在局限性 RCC 辅助治疗能带来 OS 的好处。除了肿瘤疫苗接种、CAIX 和辅助干扰素治疗,最近的证据是基于针对高危患者的靶向治疗试验。

这些研究包括比较舒尼替尼与索拉非尼与安慰剂的 ASSURE 研究,比较帕唑帕尼与安慰剂的 PROTECT 研究,以及比较舒尼替尼与安慰剂的 S-TRAC 研究。结果显示,在 S-TRAC 研究中,舒尼替尼在无病生存(DFS)方面优于安慰剂。但在 2018 年,OS 数据仍不成熟,两组均未达到 OS 中值。

在这项研究中,接受舒尼替尼治疗的患者的 3/4 级毒性为 61%,安慰剂治疗的患者为 21%。对血管内皮生长因子受体(VEGFR))酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与安慰剂的联合分析。结果表明:与安慰剂相比,VEGFR 靶向治疗与改善 DFS 或 OS 没有统计学上显著的关联。此外,ATLAS 研究比较阿西替尼和安慰剂没有达到其主要终点 。

综上所述,对于肾切除术后高危 RCC 患者,目前缺乏经证实的 VEGFR-TKIs 辅助治疗的益处,不推荐使用(LE: 1a)。

2 mRCC 的治疗选择

2.1 mRcc 的原发病灶治疗

大多数 mRCC 患者需要全身治疗,两个 RCT 研究了减瘤性肾切除术(CN)的作用和治疗次序。在以前的细胞因子时代,使用 CN +免疫治疗的患者的长期存活率增加。

SURTIME 研究表明,CN 联合舒尼替尼组对 PFS 无影响。试验效果不佳,主要是探索性的。在次要终点分析中,在意向治疗 (ITT)人群中观察到一个有利于延迟 CN 方法的 OS 优势,延迟 CN 组 OS 中值为 32.4 个月,而立即 CN 组 OS 中值为 15.0 个月。

CARMENA 的研究表明,单用舒尼替尼并不逊于立即 CN,其次是舒尼替尼在 OS 方面具有优势。在 ITT 分析中,中位 OS 为 13.9 个月(合并 CN), 18.4 个月(合并舒尼替尼)。这项研究没有达到计划(576 例中 450 例)患者的全部累积。仅舒尼替尼组的 38 例(17%)由于急性症状或完全或接近完全的反应需要继发性 CN。

综上所述,斯隆凯特琳癌症纪念中心(MSKCC)不推荐需要舒尼替尼或同等的 VEGFR-TKI 的中、高风险患者立即使用 CN(LE: 1b)。建议这些患者立即服用舒尼替尼,而 CARMENA 和 SURTIME 提供的微弱证据都支持在 3 个月或更晚时对没有进展的 VEGFR-TKI 治疗的患者进行延迟 CN 治疗(LE: 2b)。

CARMENA 和 SURTIME 都没有回答寡转移患者中 CN 的问题,这些患者的 PS 很好,并且有良好的和中等的风险,不需要立即进行 VEGFR-TKI 治疗,但可以观察到。在这些患者中,即时 CN 仍保持其作用,因为在需要全身治疗之前需要大量时间进行观察以明确疾病进展至可以进行 vegf 靶向治疗(LE: 2b)。

然而,由于在 214 研究中将死的中、低风险患者的一线治疗的模式变化,CN 在免疫治疗时代的作用和次序需要重新研究。

2.2 mRCC 转移病灶的治疗

一项比较研究评估了 RCC 在任何器官转移的局部治疗。干预措施包括转移瘤切除,各种放疗方式。评估的结果包括生存率 (OS、CSS 和 PFS)、局部症状控制和不良事件。除了经常采用立体定向放射治疗的脑转移瘤和可能的骨转移瘤外,转移瘤切除术在大多数情况下仍然是一种适当的局部治疗方法。

回顾性比较研究一致指出,在 mRCC 患者中,在 OS、CSS 和系统治疗延迟方面,完全切除转移瘤是有益的。放射治疗,特别是立体定向放射治疗,对骨和脑转移癌的局部症状可明显减轻均为(LE: 3)。

2.3 mRCC 的靶向治疗

在 2006 年引入靶向治疗之前,mRCC 的治疗通常基于免疫疗法,如干扰素-a(FN-a)和白细胞介素-2。随着靶向药物的引入,该疾病得到了稳定和延长生存期。

几种靶向药物已被批准用于 mRCC 的治疗: 舒尼替尼、索拉非尼、帕佐帕尼、阿西替尼、蒂沃扎尼、卡博赞替尼、mTOR 抑制剂埃佛洛利姆和坦米尔-奥利姆,以及贝伐单抗联合干扰素-a。

一线治疗和后续治疗的治疗建议基于高 LE 的随机对照试验。目前大多数已发表的试验只选择了 ccRCC。因此,强有力的基于证据的建议只适用于 ccRCC。国际转移性肾癌数据库联盟风险模型已建立并验证,以帮助在接受靶向治疗的患者的准确预后。嗜中性粒细胞增多和血小板增多已被列入 MSKCC 的危险因素,而血清乳酸脱氢酶已被删除。

2.4 mRCC 的免疫疗法

用单克隆抗体阻断抑制性 t 细胞受体 PD-1 或细胞毒性 t 淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)信号来恢复肿瘤特异性 t 细胞免疫的免疫检查点阻断免疫治疗试验已经进行。CheckMate 214 研究报告了 nivolumab 和 ipilimumab 在中低危患者中优于舒尼替尼,这导致了 mRCC 患者一线管理模式的转变。nivolumab 和 ipilimumab 联合应用于中危和低危患者的 OS 均长于 PFS 的预测,这表明后续药物具有显著的活性。

结果显示,ipilimumab 和 nivolumab 的联合使用与患者持久缓解的成功率较高。这些发现导致了对 mRCC 患者系统性治疗的最新建议但对后续治疗的影响尚不清楚,因为对 nivolumab 和 ipilimumab 在一线治疗中难治性疾病的患者的治疗尚未经过测试。

一项 nivolumab 与 everolimus 的 III 期临床试验显示:经过一到两行 vegf 靶向治疗后,nivolumab 的 OS 更长,生活质量更好,且与 everolimus 相比,nivolumab 的 3 级或 4 级不良事件更少。本试验纳入了多种 vegf 靶向治疗失败的患者,使结果具有广泛的适用性。该试验包括 15% 的 MSKCC 低危患者。nivolumab 虽然具有 OS 优势,但没有 PFS 优势。

3 非透明细胞 mRCC

目前,只有少数针对非透明细胞 mRCC 患者的系统性治疗试验报道,仅显示出有限的疗效。在随机 II 期试验中,比较了 everolimus 和舒尼替尼,发现舒尼替尼在 PFS 方面有更好的疗效。最常见的非透明细胞亚型是 prcc(LE: 2b)。在两种类型的 prcc 中,使用 everolimus, RAPTOR 治疗的试验显示 ITT 人群中 PFS 中值为 3.7 个月, OS 中值为 21 个月。在适当的情况下,非透明细胞 mRCC 患者应另行临床试验。

Table 4 局限性 Rcc 和 mRCC 的治疗建议

预后影响因素

2017 年版肾肿瘤 TNM 分级应用于临床和科学分期。在单机构和多机构研究中都证实了 TNM 分类的预后价值。解剖学、组织学、临床和分子因素与预后相关。解剖因素反映在 TNM 分类中,提供了最可靠的信息。此外,复杂性评分,如 R.E.N.A.L. 肾病测量评分等,旨在使肾肿瘤治疗标准化,并有助于治疗策略的比较。

组织学因素包括核级、RCC 亚型、肉瘤样特征、微血管浸润、肿瘤坏死和肿瘤集合系统浸润。尽管受观察者内部和观察者之间偏倚的影响,核型等级仍然是一个独立的预后因素。在非 mRCC 的各个核型中,pRCC 1 型与 ccRCC 和 pRCC 2 型相比,具有显著降低死亡风险的概率。

手术预后模式列线图已经被实验证实可以预测生存率,但还没有在一个当代患者身上证实过(LE: 3)。

许多分子标志物,包括 CAIX、PTEN 和 CXCR4,以及基因谱,深度全基因组测序(GWAS)已经被研究,但这些技术还没有产生能改善当前预后的效果。位于 3p 染色体上的 BAP1 和 PBRM1 基因的表达是肿瘤复发的独立预测因素,而该区域在超过 90% 的 ccrcc 中都被删除。

已发表的报告表明,bap1 突变肿瘤患者的预后比 pbrm1 突变肿瘤患者更差。16 个基因标记可以预测复发,并在辅助试验中得到验证。这个特征可以在临床环境中引入。细胞因子的预后信息和免疫抑制分子如 PD-L1 的阻断已显示出良好的治疗效果,但它们在肾癌治疗中的应用仍有待探索。通过 GWAS、miRNA、单核苷酸多态性和基因甲基化等新出现的染色体改变数据,都有助于改善诊断和预后信息。基于 7q、8q、20q 染色体区域的增益和与生存不良相关的 9p、9q、14q 染色体区域的丢失,许多研究证实了预后信息。CpG 甲基化检测也能独立预测 ccRCC 的存活率。

随访监测

RCC 治疗后的监测允许临床医生监测或确定术后并发症、肾功能、PN 或消融后局部复发、对侧肾脏新发和转移的发展。虽然没有随机证据,但大型研究通过长期随访检验了预后因素(LE:4)。

一项研究表明,与没有遵循结构化监测方案的患者相比,遵循结构化监测方案的患者生存获益更大。接受随访的患者的 OS 似乎比没有进行常规随访的患者更长。在 RCC 治疗后的监测计划上没有共识,也没有证据表明复发的早期和晚期诊断能提高生存率。T1a 低级别肿瘤手术后的结果几乎总是很好。

因此,考虑到复发或转移的风险,对随访进行分层是合理的。这应该包括 PN 术后边缘为阳性的患者,因为局部复发的风险高于边缘为阳性的患者。RCC survey -lance 最近提出了一种个性化的、基于风险的方法。作者使用相互竞争的风险模型,包括患者年龄、病理阶段、复发位置和基础疾病,来计算何时非肾细胞癌死亡风险超过复发风险。

对于 Charlson 共病指数为>2 的低分期患者,无论患者年龄大小,术后非 rcc 死亡风险已超过复发风险 1 个月。RECUR 数据库报告了支持基于风险的方法的类似结果,但也表明,超过 EAU RCC 指南小组建议的频率的高强度成像并不能提高患者的生存率 。在未来,基因图谱可能会改进现有的预后评分,到目前为止,辅助试验数据集中的外部验证是有希望的。

译者体会:

  • 把肾部分切除作为所有 T1 期 RCC 的治疗首选,不拘泥于一定行微创手术治疗而是把保护肾功能放在首位。

  • 更加重视保护肾上腺功能,通过术前,术中诊断明确切除指证而不是行常规切除。

  • 重新重视穿刺活检的意义并明确操作规范。

  • 对 mRcc 行手术切除原发灶的必要性和手术时机提出新的看法。

  • 看好单抗在 mRcc 的治疗前景。

  • 完善了多种少见肾肿瘤的治疗建议。

编辑: 杨洁

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