上一期，我们聊了 肿瘤患者血小板减少的鉴别诊断，这期我们来说说治疗。
在说治疗之前，需要说明的是，虽然化疗诱导的血小板减少症（CIT）在临床上已经是一个比较常见的肿瘤治疗相关并发症，但并不是所有的 CIT 都需要干预，只有那些使出血风险增加的、「有意义」的 CIT 才需要干预，简单的以血小板水平为判断标准，就是 75×109/L，一般只有低于这个水平才给予 IL-11 等细胞因子治疗。主要的治疗选择包括促血小板生长因子，以及在严重血小板减少情况下的血小板成分输血。
促血小板生长因子
目前国内临床应用的刺激血小板生长的细胞因子主要包括白介素-11（IL-11）和促血小板生成素（TPO）。
1. IL-11 应如何使用？适用人群和不良反应有哪些？
临床研究显示：IL-11 可以缩短 CIT 的持续时间、减轻 CIT 的严重程度、减少血小板的输注需求，是目前唯一一个被美国 FDA 批准用于 CIT 的细胞因子。一般建议在化疗后开始应用，每日一次皮下注射，连续应用 7 到 10 天，直至血小板恢复至 50×109/L 以上。
血小板的峰值一般是在 IL-11 用药的 14 天之后。但 IL-11 的作用是有限的，对于轻度及中度的 CIT 尚可发挥作用，对于重度的 CIT（血小板＜20×109/L）似乎就无能为力了。此外，还要注意 IL-11 的主要不良反应，尤其是水钠潴留和房性心律失常，所以，对于有水钠潴留、充血性心力衰竭、房性心律失常的患者，尤其是老年人，应用要慎重、密切观察不良反应的发生。
2. TPO 应如何使用？
TPO 是比较有针对性的作用于巨核细胞系列的一个细胞因子，前期的临床试验显示，它同样可以提升血小板的水平，缩短血小板减少持续的时间，减少血小板输注的需求。TPO 推荐在化疗后应用，剂量 300U/Kg，皮下注射，每日一次，连续用药 14 天。血小板的升高一般在一周之后，血小板的高峰大多出现在用药后的第 10～14 天之后。用药期间要监测血常规。
3. MGDF 是什么？疗效如何？
另一个促血小板生长因子是截取 TPO 的功能片段得到的巨核细胞衍生生长因子（MGDF），将其进一步修饰得到了聚乙二醇化重组人巨核细胞衍生生长因子 (PEG-rHuMGDF)。本来人们对其疗效抱着美好的期望，但事与愿违，国外一项关于 PEG-rHuMGDF 的研究显示，一些人在用药后诱导了抗体的产生，这些抗体可以和内源性的 TPO 发生交叉反应，进而导致较长时间的血小板减少。这一不良反应导致包括 MGDF 和 TPO 在内的临床研究均被叫停，所以如前所述，到目前为止在美国只有 IL-11 被 FDA 批准用于 CIT。
4. TPO 受体激动剂现状如何？
MGDF 的这一不良反应，在一定程度上促进了 TPO 受体激动剂的研究，主要包括罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）两个药。目前，一些小规模的临床研究显示：罗米司亭和艾曲波帕可以减轻 CIT 中血小板减低的程度及持续时间，减少血小板输注需求，保障化疗的进行，不良反应可耐受。但不论罗米司亭还是艾曲波帕，都还需要在更大规模的临床研究中获得充足的证据以推荐用于 CIT。
近些年，国内外出了一系列关于促血小板生长因子在 CIT 中应用的指南和专家共识，但我们需要对这些升血小板制剂的作用有一个客观的认识。相对于 G-CSF 和 EPO，不管是 IL-11 还是 TPO，它们的作用都偏弱一些，起效时间偏晚，大多在一周之后。所以，用了几天的 IL-11 或 TPO，一查血常规，发现血小板水平没有明显的升高，就不要太失望了。
对于严重的血小板减少，当然是输血小板更「给力」！
血小板输注
因为目前的促血小板生长因子不太「争气」，所以血小板输注一直在 CIT 的处理中占有重要的地位。好在「有意义」的 CIT 发生率比较低，即便发生，持续时间一般比较短，大多数通过输注血小板可以得到解决。
1. 血小板输注的阈值是多少？
对于化疗后的血小板减少，输注血小板是最快、最直接的处理。在很长一段时间，临床上是以血小板计数<20×109/L 作为血小板输注阈值的。这个阈值的确定，有其特殊的历史背景，比如：当时的血小板计数可能不够准确、急诊血小板输注不如现在便捷、血小板减少合并感染的患者常用阿司匹林退热、合并感染的治疗手段远没有目前丰富和高效。在这种背景下，设定一个较高的阈值以保证患者的安全是合理的。这样，在你预约血小板后，即使当时不能立即输注，你也可以「从容地等待」，不至于太被动。
近年一系列循证医学证据显示：将阈值降到 10×109/L 并没有增加严重出血的风险，却可以降低输血相关不良反应发生率和治疗成本，所以，目前多以 10×109/L 作为预防性血小板输注的阈值。有人估算过，这个水平的血小板大概可以满足一个人 24 小时的「止血需求」。
但需要注意的是，10×109/L 是一个血小板「预防性输注」的阈值，在患者没有活动性出血及相关危险因素时，以此标准作为预防性输注阈值是安全的。但如果患者存在 DIC、发热、感染、脓毒症、脾大、应用抗生素等「危险因素」时，体内血小板的消耗增加，10×109/L 水平的血小板不能满足机体的「止血需求」，需要提高预防性血小板输注的阈值至 20×109/L。
2. 如何灵活掌握阈值？
当然，血小板输注阈值要灵活掌握。接受强烈化疗的膀胱癌患者，即便没有上面说的危险因素，因病变的特殊部位，容易出血，血小板输注阈值也应该提升至 20×109/L。
再比如，即便是血小板在 10～20×109/L 以上，如果是在星期五，并且根据经验（主要是化疗方案的用药和血小板减少发生的时间），患者血小板仍处于下降的趋势，为了安全的度过一个长周末，此时给予血小板输注也是合理的。
当有活动性出血时，甚至 20×109/L 水平的血小板都不能满足机体的止血需要，根据出血的具体部位（呼吸道、消化道、中枢神经系统），需要将输注阈值提高到更高的水平。
临床情况永远是复杂多变的，指南不可能覆盖所有的临床情况，患者也不会按照指南来患病，即使一个简单的血小板输注，有一些特殊的问题也是需要做些了解的。
3. RH 阴性患者如何输注血小板？
对于 RH 阴性患者，最好输注 RH 阴性的血小板，但「熊猫血型」的血小板获得无疑难度很大，所以输注 RH 阳性的血小板也是可以考虑的。但对于女性，尤其是有生育要求的女性患者，如果需要输注 RH 阳性血小板，需要在输血前作「预处理」，这涉及了比较复杂的问题，如果你不想某一天被患者揪着去法院的话，请记着 RH 阴性患者输血小板之前要咨询输血科医师。
4. 非同型血小板如何输注？
即非 ABO 血型相合的血小板输注。在血源永远紧张的背景下，血小板的保存期限又只有 5 天，紧急情况下的非同型输注是某一时刻我们需要面对的问题。血小板非同型输注在某些特殊情况下是可以考虑的，但同样涉及一系列的问题，所以不要自作主张，同样要记着咨询输血科医生。
5. 血小板输注无效怎么办？
如果连续两次输注血小板后，血小板水平并没有显著的升高的话，就需要警惕血小板输注无效了。关于「血小板输注无效」，有相关的计算公式可以协助判断，但这些公式大多数要获得输血前及输血后某一特定时间的血小板水平以及输注的血小板剂量，在实际的临床工作中，操作性差，所以临床上多是一种经验判断。
血小板输注无效的原因，是机体产生了针对血小板表面 HLA 抗原的同种异体免疫反应，解决的措施，主要是输注 HLA 配型血小板。血小板输注无效多发生在反复输注血小板之后，根本的预防措施，是减少不必要的血小板输注。
综上，当遇到一位肿瘤患者化疗后出现血小板减少时，首先要考虑 CIT，但需要谨慎的除外骨髓转移癌、弥散性血管内凝血等其他导致血小板减少的原因。TPO 和 IL-11 都是目前可供选择的用于 CIT 的药物，但他们起效慢，对于严重的 CIT，要考虑输注血小板。
本文作者：河北医科大学第四医院血液内科 刘海生
