肿瘤患者血小板减少:除化疗外,这 6 种因素你考虑过么?

2017-11-22 07:00 来源:丁香园 作者:刘海生
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完成了前面的「升白针系列」之后,小鱼编辑想继续「升血小板针系列」,当时我就犹豫了,一直拖到现在。原因嘛,白细胞减少在肿瘤患者中诊断简单, G-CSF 应用经验成熟、效果好,所以任务完成起来比较轻松。

但肿瘤患者的血小板减少远不是这种情况,涉及到一系列表现为血小板减少的肿瘤并发症的鉴别诊断,「升血小板针」也远不如「升白针」的效果明显,同时还涉及血小板成分输血的问题,是一件「费力不讨好」的差事。但既然血小板减少是肿瘤科医生经常要面对、难以回避的问题,那不妨查查文献,结合自己的临床体会,写点儿东西,算是和各位探讨。

随着高强度化疗的出现,以及一些新药的临床应用,化疗诱导的血小板减少症(Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia,CIT)逐渐引起人们的关注。出现 CIT 后,后继的治疗可能会延迟或减低剂量,从而使患者的疗效受到影响。一些严重的血小板减少患者,不仅生活质量受到影响,而且为预防重要脏器出血,需要输注血小板,还增加了治疗的费用。

说到化疗后血小板减少的处理,有些人会说,这有什么呀,不就是打打升血小板针、严重的时候输输血小板吗?实际上,问题似乎并不是这么简单。

首先,你能肯定这个患者的血小板减少就是化疗导致的吗?换言之,你知道都有哪些因素可能导致肿瘤患者的血小板减少?即便患者确诊了 CIT,都有哪些「升血小板针」可以应用?效果如何?严重 CIT 患者如何掌握输血小板的指征?

CIT 的诊断

CIT 简单的说就是「化疗后的血小板减少」。在诊断时,要考虑前期的化疗方案和血小板减少发生的时间两个因素。

从化疗方案讲,CIT 多发生在接受含铂类制剂和吉西他滨方案化疗的膀胱癌、卵巢癌和肺癌。

从血小板减少发生的时间来讲,因为血小板的正常寿命是 8 到 10 天,所以血小板一般是在化疗后 7 天开始下降,化疗后 14 天达到最低点。之后缓慢上升,在 28 天到 35 天恢复到基线水平。

伴随着血小板系列的「抑制」,患者常常同时会有白细胞的减少。如果患者情况基本符合上述「规律」,诊断还是比较有把握的。如果存在任何的「疑点」,就要警惕患者是否存在 CIT 之外的其他情况,即其他可能引起血小板减少的疾病。

CIT 的鉴别诊断

1. EDTA 相关假性血小板减少症

EDTA 相关假性血小板减少症,是偶尔「愚弄」临床医生的一种情况。我们抽取血常规的试管是采用 EDTA 抗凝的,但 EDTA 可以使某些患者血液中的血小板聚集,从而导致检测数值明显低于实际的血小板计数,即「EDTA 相关假性血小板减少」,而患者血小板实际上是正常的。

临床医生遇到这种情况的第一感觉就是「患者好好的,没有一点儿出血的表现,怎么血小板就这么低呢?」,这时将血液标本涂片,镜下观察会见到血小板的数量并不少,但有明显的聚集现象,从而提示诊断。确定诊断的方法,是送检枸橼酸钠抗凝的标本,如果更换抗凝剂后检测血小板正常,就可以诊断 EDTA 相关假性血小板减少症了,患者的血小板计数是完全正常的,不用干预。

2. 骨髓转移癌

骨髓转移癌是肿瘤血行播散的结果,以乳腺癌和肺癌等常见。肿瘤细胞浸润骨髓造血的「沃土」,导致血细胞减少,除了血小板减少外,还常常伴随有贫血。骨髓转移癌的确诊依靠骨髓涂片或活检见到成团的癌细胞。

有时,在肿瘤患者的外周血涂片中见到了幼稚红细胞或幼稚粒细胞,也要考虑骨髓转移癌,其形成的原因,是肿瘤细胞骨髓浸润以后,破坏了骨髓的屏障,使骨髓中未成熟的血细胞提前释放到外周血,有人甚至说幼红/幼粒细胞血症是骨髓转移癌的特征。

骨髓转移癌代表着肿瘤的广泛播散,一般没有特别有效的治疗手段,以对症支持、必要的成分输血治疗为主,就像地里面长满了杂草,促造血的细胞因子再怎么「催」,作为庄稼的血细胞也很难见到明显的起色。而此时的化疗,即便能够进行,也要倍加小心,因为骨髓的代偿能力已经很差了,化疗后的血细胞减少会更加严重。

3. 弥散性血管内凝血(DIC)

肿瘤的广泛播散和组织浸润,会激活凝血系统,导致 DIC,即弥散性血管内凝血,这在胃腺癌和胰腺癌中比较常见。DIC 会进一步消耗血小板,导致患者出现难以纠正的血小板减少。DIC 的特征之一是凝血功能异常,所以,如果肿瘤患者在血小板减少的同时,出现了凝血的异常(尤其是 D-Dimer 和 FDP 升高,纤维蛋白原下降),就要警惕 DIC 了。

DIC 的诊断,要求有基础疾病(肿瘤,尤其是分期晚的肿瘤)、出血表现(常常是穿刺部位的出血、瘀斑)和实验室检查的异常(具备血小板减少、PT 或 APTT 延长、D-Dimer 升高等指标中的三项)。DIC 实际上是肿瘤晚期并发症,原发疾病不能控制的话,对于 DIC 也常常无能为力。DIC 的血小板减少是消耗过多导致的,骨髓中可以见到巨核细胞代偿增生的表现,不论是输注血小板还是应用促血小板生长因子,效果都不理想。

除了肿瘤的广泛播散外,感染也可以引发 DIC,而肿瘤患者免疫缺陷、化疗后合并感染是比较常见的,这进一步增加了肿瘤患者 DIC 诊断与处理的难度。

4. 脾功能亢进

脾脏肿大,大量的血小板在脾脏潴留、消耗,导致患者血小板的减少。肿瘤患者脾功能亢进多见于肝炎后肝硬化继发肝癌的患者,诊断包括脾大、血小板减少和骨髓巨核细胞代偿增生三条依据。治疗上主要是脾切除或脾脏栓塞,内科治疗再次显示出无能为力的遗憾。

5. 免疫性血小板减少性紫癜(ITP)

ITP 在肿瘤患者中也是比较常见的。ITP 的特点是,除了血小板的减少以外,白细胞、血红蛋白以及凝血功能一般是正常的,即便患者的血小板处于比较低的水平,出血表现也往往不明显。ITP 的发病,是体内产生了针对血小板的自身抗体,导致了血小板在脾脏等部位的过多消耗。

补充的外源性血小板常常短期之内遭到破坏,所以你前一天输血小板,第二天化验显示血小板仍旧「纹丝不动」。ITP 要根据患者的血小板水平和临床的需要来确定是否治疗,主要的治疗选择包括皮质激素、静脉丙种球蛋白和促血小板生长因子。

6. 感染

感染不仅可以加速血小板的清除,使血小板的寿命缩短,还可以导致消耗性凝血病,使血小板过多的消耗,后者发展到一定程度即 DIC。感染相关血小板减少的处理,主要是积极有效的抗感染治疗。但需要注意的是,治疗感染的药物中,万古霉素、利奈唑胺和更昔洛韦,均可以引起骨髓抑制、血小板减少,对此要「提高警惕」。

综上,对于一位合并血小板减少的肿瘤患者,经过谨慎的鉴别诊断,除外了上述其他原因导致的血小板减少,最终诊断为「化疗诱导的血小板减少(CIT)」,那进一步的治疗该如何选择呢?我们下一期再来一起探讨。

本文作者:河北医科大学第四医院血液内科 刘海生

编辑: 汪宇慧

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