2016 年乳腺癌重磅研究异彩纷呈，上一篇我们盘点了乳腺癌辅助治疗的进展，本篇让我们一起来看看乳腺癌新辅助治疗的进展吧！
乳腺癌新辅助治疗经典研究 Gepar Trio 试验显示：预后较差的三阴性乳腺癌（TNBC）和 HER2 型乳腺癌患者如治疗获病理完全缓解（PCR），则无病生存期（DFS）改善显著。但此研究仅用化疗而未用抗 HER2 靶向治疗。
后续 NOAH 研究证实，新辅助治疗中化疗中添加曲妥珠单抗靶向治疗比单纯化疗组 PCR 率提升约 1 倍（43% vs 22%），降低复发风险达 37%（EFS:HR=0.63 ，95%CI:0.44～0.93 ，P=0.016）。
NeoALTTO 研究提示双靶向治疗（曲妥珠单抗+拉帕替尼+紫杉醇）组较单靶向治疗组带来更好 PCR 率（双靶向组 51.3% vs 拉帕替尼组 24.7% vs 曲妥珠单抗组 29.5%）。
双靶向治疗+化疗
双靶向新辅助治疗的高 PCR 率，能否转化为生存获益呢？
今年 5 月在 The Lancet Oncol 上发表 II 期 Neosphere 研究 5 年随访结果初步回答了这个问题。
Neosphere 研究入组了 417 例局部晚期、炎性或早期 HER2 阳性患者，随机分为 ABCD 4 组，具体干预和结果如下表：
A组 | B组 | C组 | D组 | |
| 新辅助方案 | T+D | P+T+D | P+T | P+D |
| 术后方案 | 加用 3 周期 FEC | 加用 3 周期 FEC | 加用 4 个 D+3 个 FEC | 加用 3 周期 FEC |
| PCR 率（2012 年） | 29% | 45.8% | 16.8% | 24% |
| 5 年 PFS 率 | 81% | 86% | 73% | 73% |
T（曲妥珠单抗）、D（多西他赛）、P（帕妥珠单抗）、FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）
B 组较 A 组降低复发风险达 31%（HR=0.69，95%CI：0.34～1.40），3 级不良反应发生率相当，对整体治疗人群达 PCR 者较未达 PCR 者降低复发风险 46%（PFS:85% vs 76% ，HR=0.54，95%CI=0.29～1.00）。
作者也提醒读者解读以上结果需谨慎：Neosphere 只是一项 II 期研究，PFS 只是次要研究终点，研究设计并非明确生存转归上的差异，因此，结果不能肯定在生存方面是否有显著差异，5 年 PFS 率的 HR 评估支持之前的 PCR 结果，但 95%CI 范围过宽，提示 B 组并不优于 A 组的可能性，
总而言之，双靶向+化疗确实有助于长期疗效的提升，在达 PCR 患者中体现更明显。
双靶向治疗
NeoALTTO 和 Neosphere 研究中，双靶向治疗+化疗都取得了高 PCR 率（51.3% 和 45.8%），那么只用双靶向治疗而不加化疗效果如何呢？Neosphere 中 C 组最符合（仅曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），但 PCR 率仅为 16.8%，似乎并不理想。
刚刚结束的 SABCS 中，基于 PAM50 （微阵列检测）基因分型的双靶向新辅助治疗 PAMELA 研究脱颖而出。
PAMELA 研究带来了令人惊喜的双靶向治疗 PCR 率（无化疗）。研究入组了 150 例 HER2 阳性 stageI-III 期患者，在基线时以 PAM50 进行基因分型为 LuminalA、LuminalB、Her2-enriched（HER2 -E）、Basal-like 和 Normal-like 亚型，经历 18 周双靶向治疗（曲妥珠单抗+拉帕替尼），如 HR（+）加用来曲唑或他莫昔芬，在治疗 2 周时再检测 PAM50，观察亚型变化，主要研究终点是观测 Her2-E 亚型的 PCR 率。
结果显示， 101 例基线 Her2-E 亚型患者 PCR 率为 40.6%（PCR 率：22 例 LuminalA = 0%,16 例 LuminalB = 112.5%，9 例 Basal-Like = 11.1%，3 例 Normal-Like = 66.7%），经治疗 2 周后，再经 PAM50 检测基因亚型， Her2-E 由基线 66.7% 降为 18%。
该研究提示，在传统 HER2 阳性患者中，并非所有人都对抗 HER2 靶向治疗敏感，只有 HER2-E 亚型可以在新辅助双靶向治疗中获得高 PCR 率（40.6%）。可能由于抗 HER2 治疗及内分泌治疗的影响及消耗，在治疗 2 周后 HER2-E 亚型（66.7%→18%）和 LuminalB 亚型（10.4%→2.8%）人数大幅减少，LuminalA 亚型（15.3%→25%）和 Normal-like 亚型（2.1%→48.6%）却大幅上升。
乳腺癌精准治疗时代已经拉开帷幕，HER2（+）早期乳腺癌可以通过双靶向治疗+化疗取得极高的 PCR 率，并给预后带来获益，通过 PAM50 基因检测技术，可准确地划分 HER2-E 亚型，利用单纯双靶向（不加化疗）即可得到点对点的精准治疗，结合新辅助治疗间期 CTC 检测（循环血细胞），我们可以动态全程监控治疗过程，为最终生存获益打下坚实基础。
作者简介
陈晰教授，医学博士、博士后、硕士研究生导师，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，黑龙江省医学会乳腺疾病青年委员会副主任委员，哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科副主任。曾发表 sci 文章共 12 篇，主持国家自然基金 1 项，主持国家自然科学基金、黑龙江省中医药管理局重点课题等多种科研课题项目，现为国家自然科学基金一审评委。
