磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或AKT）信号通路与肿瘤的发生相关。而哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作为PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。近年来，PI3K/AkUmTOR通路备受关注，mTOR抑制剂在针对神经内分泌肿瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临床研究中被证实具有可观的治疗前景，代表药物是雷帕霉素的衍生物依维莫司和坦罗莫司。
1 mTOR抑制剂治疗神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多种器官和组织，其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。RADIANT1、RADIANT2、RADIAHT3三个临床研究奠定了依维莫司在神经内分泌肿瘤的治疗地位。
胰腺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）约占胰腺肿瘤的1%～3%，每月肌注长效奥曲肽是治疗标准。RADIANT-1研究是一个多中心随机对照的Ⅱ期临床研究，入组160例一线化疗失败的NET患者，随机分组接受依维莫司单药（10mg/d，115例）或联合长效奥曲肽（30mg/28d，45例）治疗。结果表明，单药组中11例患者部分缓解，78例疾病稳定，联合治疗组部分缓解2例，疾病稳定36例，两组的疾病控制率分别为77.4%和84.4%，中位疾病无进展时间分别为9.7个月和16.7个月。研究中还发现，开始治疗后4周内分子标志物嗜铬粒素A及特异性神经烯醇化酶较基线水平降低，30%的患者预后良好。不良反应主要为口腔炎、皮疹、腹泻等，均可耐受。
RADIANT-3研究证实单药依维莫司可作为晚期NET姑息治疗的选择。该研究是多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，入组一线治疗后12个月内进展或初始治疗的中、低分化的NET患者410例，随机分为依维莫司治疗组（10mg/d，207例）和安慰剂组（203例），中位随访时间为17个月。结果显示，依维莫司治疗组中位疾病无进展时间显著延长6.4个月（11.0个月与4.6个月，P＜0.001），18个月的疾病无进展率显著提高（34.2%与8.9%，P＜0.001）。两组疾病控制率分别为78%和53%，但两组的总生存时间无差异。
RADIANT-2研究则是在非NET患者中进行的临床研究，共纳入非胰腺且有内分泌功能的进展期高中分化的NET患者共429例，随机分组后216例患者接受依维莫司（10mg/d）联合长效缓释奥曲肽（30mg/28d），213例接受安慰剂+长效缓释奥曲肽。中位随访31个月的中期分析结果显示，联合依维莫司组和对照组的中位无进展生存时间分别为16.4个月和11.3个月（P=0.026），但口腔炎、感染、疲乏等不良反应高于对照组，耐受性好。总生存时间的分析尚未完成。
2 mTOR抑制剂治疗乳腺癌
在乳腺癌患者中常可检测到PI3K/Akt/mTOR通路异常，包括原癌基因PIK3CA的激活、抑癌基因PTEN的失活均可导致AKT基因的调节失控，最终通过激活mTOR引发细胞异常生长。而且PI3K/Akt/mTOR通路与细胞内多种信号通路存在交联调节，因此抑制PI3K/Akt/mTOR通路是目前了解乳腺癌耐药机制的研究热点，但仅处于探索阶段。
Morrow等报道了47例经含曲妥珠单抗方案治疗后进展的HER2过表达的乳腺癌患者，接受依维莫司（5mg/d或10mg/d）联合曲妥珠单抗治疗的Ⅰ～Ⅱ期研究。结果显示，7例取得部分缓解，9例疾病稳定，临床受益率34%（16/47），中位无进展生存时间4.1个月。
Andre等报道33例紫杉醇或曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者，接受依维莫司（5mg/d或10mg/d或每周30mg）联合紫杉醇（80mg/m2，第1、8、15天，4周重复）和曲妥珠单抗（2mg/kg，每周1次）化疗的Ⅰ期研究。结果显示，依维莫司最合适剂量为10mg/d，客观缓解率44%，6个月疾病控制率74%，中位无进展生存时间34周。即使对紫杉醇和曲妥珠单抗双重耐药的11例患者，仍有6例观察到疗效。Jerusalem等Ⅰ期临床研究观察47例患者也取得相似的结果，疾病控制率83%，中位无进展生存时间30.4周。
Baselga等对270例可手术的绝经后乳腺癌患者随机分组接受来曲唑（2.5mg/d）联合依维莫司（10mg/d）或安慰剂进行新辅助治疗Ⅱ期临床研究。通过触诊或超声检查的方式，依维莫司组的缓解率均优于安慰剂组，但应用乳腺X线检查两组则没有差异。研究还发现，依维莫司组患者的穿刺标本增殖指标Ki-67的表达在治疗后明显降低（57%与30%，P＜0.01）。von Minckwitz等研究也初步证实依维莫司联合常规化疗在乳腺癌新辅助化疗领域的潜力。
PI3K/Akt/mTOR通路与多个信号通路如雌激素受体、表皮生长受体的交互调节被认为与乳腺癌内分泌、曲妥珠单抗抵抗有关，理论上同时阻断相关的通路可以逆转耐药，并已在相关临床研究中证实。2011年欧洲肿瘤多学科治疗年会上报道的国际多中心随机临床研究结果发现，mTOR抑制剂能逆转内分泌治疗的耐药性。
Baselga等报道的国际多中心随机双盲BOLERO-2Ⅲ期临床研究，更进一步奠定依维奠司对绝经后非甾体类芳香化酶抑制剂内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的作用。该研究对724例阿那曲唑或来曲唑的绝经后、受体阳性乳腺癌患者随机分为依西美坦（25mg/d）加安慰组或依西美坦（25mg/d）联合依维莫司（10mg/d）治疗，中期分析发现联合依维莫司组能使疾病进展风险下降64%（HR=0.36，95%CI=0.27～0.47），中位无进展生存时间提高6.5个月（10.6个月与4.1个月，P=3.3×10-15），肿瘤缓解率明显提高（9.5%与0.4%，P＜0.0001），主要3～4级不良反应为口腔炎（8%与1%）、贫血（5%与＜1%）、高血糖（4%与＜1%）、疲乏（3%与1%）和肺炎（3%与0）。研究者认为依维莫司联合芳香化酶抑制剂可作为治疗失败晚期乳腺癌新的治疗选择。
Bhattacharya等报道mTOR抑制剂西罗莫司能逆转三苯氧胺的耐药性。200例转移性乳腺癌患者接受三苯氧胺（20mg/d）或三苯氧胺（20mg/d）联合西罗莫司（2mg/d）治疗，其肿瘤缓解率分别为36%和68%，中位无进展时间分别为9个月和16个月；另200例对三苯氧胺或芳香化酶抑制剂失败的乳腺癌患者，接受三苯氧胺（20mg/d）或三苯氧胺（20mg/d）联合西罗莫司（2mg/d）治疗，其肿瘤缓解率分别为4%和40%，中位无进展时间分别为3个月和11个月；药物经济学分析显示，西罗莫司联合三苯氧胺效价比高，耐受性佳。
3 mTOR抑制剂治疗肾细胞癌
Hudes等报道国际多中心Ⅲ期临床研究，626例初治的晚期肾细胞癌患者随机分3组，第1组接受坦罗莫司每周疗法（25mg，静脉注射），第2组接受每周3次的干扰素-α（3mU/次，逐渐增加至18mU/次），第3组接受坦罗奠司（每周15mg，静脉注射）联合干扰素-α（6mU/次）。结果显示，3组的中位生存时间分别为10.9个月、7.3个月和8.4个月。坦罗莫司单药组优于其他两组（P=0.008），不良反应主要为皮疹、周围性水肿、高血糖、高脂血症。基于该研究结果，坦罗莫司在美国被批准用于转移性肾细胞癌的一线治疗。
RECORD-1研究是依维莫司在肾癌领域的第1个Ⅲ期随机双盲、安慰剂对照的临床研究，共纳入410例舒尼替尼或索拉菲尼治疗后进展的转移性肾癌患者，按2：1随机分组接受依维莫司（10mg/d，272例）或安慰剂（138例）治疗。第2次期中分析表明，依维莫司组的中位无进展时间明显优于安慰剂对照组（4.0个月与1.9个月，P＜0.0001）；口腔炎、皮疹、疲乏仍然是主要的不良反应；依维莫司可作为舒尼替尼或索拉菲尼治疗后进展的转移性肾癌患者的解救治疗。
4 mTOR抑制剂治疗其他实体瘤
依维莫司单药或联合化疗药物的抗肿瘤作用在基础研究中已有阐述，除NET和乳腺癌，在其他实体瘤中，相关的临床研究也报道出一定的成果，尽管绝大多数属于小型研究及剂量摸索阶段。
Altomare等Ⅱ期临床研究纳入50例经多线治疗后进展的晚期结直肠癌患者，既往治疗药物包括含氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗。所有患者接受依维莫司（10mg/d）联合贝伐珠单抗（10mg/kg，2周重复）治疗。结果8例肿瘤缩小，15例疾病稳定，中位无进展生存时间为2.3个月，中位总生存时间8.1个月。不良反应主要为几腔炎、高脂血症等，均可耐受。
Tarhini等报道40例复发性小细胞肺癌患者口服依维莫司（10mg/d）治疗，35例可评价的患者中，1例部分缓解，8例疾病稳定，26例疾病进展，6周的疾病控制率26%，中位生存时间6.7个月。结果表明依维莫司耐受性好，但抗肿瘤作用似乎有限。Price等报道62例ⅢB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者，接受依维莫司（5mg/d）联合吉非替尼（25mg/d）治疗后，8例患者取得部分缓解，其中3例表皮生长因子受体基因突变，5例为表皮生长因子受体野生型，但12.9%（8/62）缓解率未能达到预期目标。提示可能需要结合表皮生长因子受体基因状态或其他指标来筛选对依维莫司敏感的肺癌患者。
5 结语
PI3K/Akt/mTOR信号通路与细胞内多个信号途径参与肿瘤的发生与发展，且通路间存在复杂的联系。作为mTOR的抑制剂，依维莫司尽管在多数实体瘤中表现出一定抗肿瘤活性，但仍存在不少疑问。首先，依维莫司单药或与另一信号通路的抑制剂联合是不是可以完全阻断信号的传播，在如此庞大的细胞网络中，可能需要更多抑制剂的介入，而且通路之间最重要的相互影响机制必需先行阐明。其次，目前依维莫司缺乏疗效的预测指标。再者，依维奠司在器官移植的患者中可作为免疫抑制剂，在肿瘤患者本就紊乱的免疫系统是否带来更多干扰也不得而知。
总之，mTOR抑制剂在抗肿瘤临床研究中成绩瞩目，为多种实体瘤患者如NET、乳腺癌、肾癌带来更多治疗选择，并且提高疗效，改善预后。但进一步需筛选更精确的治疗对象，这是肿瘤个体化治疗时代的要求，也是mTOR抑制剂未来发展的方向。
