一文掌握 乳腺癌脑转移的治疗

乳腺癌的治疗经历了从肿瘤分期到免疫组化表型再到分子病理诊断的发展过程。目前乳腺癌治疗是基于分子分型的治疗。脑是乳腺癌常见的转移部位，分子分型能否指导脑转移治疗还不明确。来自澳大利亚彼得麦克卡勒姆癌症中心的 Claire Phillips 等对不同分子分型乳腺癌脑转移的治疗进行了综述，文章发表在 The Breast 杂志上。

脑转移（BM）影响肿瘤患者生活质量及生存期。美国每年新发脑转移 20 万例，其中乳腺癌占 10%～15%。与历史数据比较，乳腺癌 BM 发病率在增加，原因可能是系统治疗有效率提高和 MRI 普遍开展。按照分子分型，三阴性（TNBC）、HER2 阳性、激素受体阳性（HR+）的晚期乳腺 BM 发生率分别为 25～46%、30～55% 和 10%，中位 OS 分别为 6 个月、20 个月和 10 个月。

预后因素

主要预后因素是 PS 评分和分子分型。乳腺癌脑转移预后评分（BrGPA）被认为是目前最佳的预后工具。年龄对预后也有影响，但作用小，病灶个数与预后无关。脑转移大小和部位的预后价值还不明确，尽管脑转移灶体积大，放疗控制率下降，但对生存影响还未见报道。因脑干转移多无法手术或放疗时剂量强度下降，是预后较差的转移部位。

分子分型

分子分型不同，脑转移发生率和预后不同。可分为 TNBC、HER2 阳性和 HR+三个亚型。

1. TNBC 亚型

TNBC 倾向于发生脑转移。从早期肿瘤到发生脑转移时间短，初诊时脑转移发生率较其他亚型高，脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC 脑转移的中位 OS 为 6 个月，其中 PS 评分高为 9 个月，而 PS 评分差为 3 个月。

2. HER2 阳性亚型

HER2 阳性亚型易出现脑转移，在颅外病灶控制或进展情况下都可能发生脑转移。后线抗 HER2 治疗对脑转移有效。HER2 阳性脑转移特点是多发体积小病灶，常伴软脑膜转移。PS 评分好患者预期生存期较长。

3. HR+亚型

是预后较好亚型。脑转移初诊时发生率低，常在多线治疗后出现。HR+脑转移预期生存期 15～17 个月。

脑转移微转移风险

脑转移灶个数及分子表型和发生隐匿性脑转移的风险关系还不清楚。回顾性研究提示，SRS 治疗 1 年后 TBNC、HER2 阳性和 HR+颅内治疗失败率分别为 79%、36% 和 47%。失败和原脑转移灶数目、颅外病灶情况和全身治疗的关系未见报道。

脑转移治疗手段

1. 全脑放疗（WBRT）

WBRT 是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合 SRS 或手术的多发有症状 BM 及软脑膜转移，WBRT 是重要的姑息治疗手段，多数患者能从治疗中获益。

WBRT 近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、严重的中耳炎。治疗后 2～4 个月出现短期记忆力下降，特别是老年患者。长期对认知功能有影响。保护海马区 WBRT 可避免对认知功能损害，海马区放疗剂量降低后该区域脑转移发生率为 4.5%。因为认知功能损害多发生在 1 年后，建议预期生存期超过 1 年患者使用保护海马区 WBRT。

2. 立体定向放射治疗（SRS）

SRS 剂量为正常脑放疗剂量的 1～5 倍，适用于 3 cm 以下肿瘤，特殊部位可扩大到 4 cm。

SRS 几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS 完成 9～12 个月后，约 20%～25% 出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。

3. 手术

现代神经外科技术进展很快，术后并发症发生率低，回顾性数据表明 91% 患者术后神经症状缓解。术后并发症包括神经损伤、感染、切口愈合困难和麻醉相关毒性。对于占位效应明显、中线偏移、病灶超过 3 cm、PS 评分高且颅外病灶控制患者外科手术可获益。

4. 系统治疗

对脑转移有效的化疗药物有卡培他滨、铂类、微管抑制剂、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向药物有 TDM-1、免疫检查点抑制剂、卡培他滨联合拉帕替尼等。放疗可能增加药物敏感性。

证据

1. 放疗和手术治疗初诊脑转移的研究

目前脑转移治疗证据多来自 1970s 到 90s，多数研究未区分瘤种，且很多新的系统治疗还未出现。纳入研究的患者以非小细胞肺癌为主，乳腺癌占 10%～15% 且未进行分子分型。计划纳入 370 例晚期或局部晚期 HER2 阳性乳腺癌给予预防性脑照射，最终入组 51 例，2 年累积脑转移发生率为 32.4% 和 21%，两组认知功能也无差异。

SRS 治疗多发脑转移目前在临床中广泛使用，证明是安全的，但哪个亚群的患者更合适还不十分清楚。

2. 手术或放疗在进展性脑转移的研究

手术或放疗常用于治疗进展性脑转移，但证据尚不足。脑转移多发进展再次给予 WBRT 可控制症状起到姑息效果。当患者脑转移严重影响生命或生活质量，而缺乏其他有效治疗时可以考虑再次 WBRT，但与上次 WBRT 间隔时间要超过 6 个月。再次 WBRT 剂量 20～25 Gy，分 10 次是有效和安全的。急性毒性同初次 WBRT，但对认知功能影响数据十分有限。

对于 SRS 或手术治疗后脑转移进展的可以考虑再次 SRS，可推迟 WBRT 时间。WBRT 治疗后其他病灶稳定，局部病灶进展可给予 SRS。WBRT 或 SRS 进展后手术可起到姑息治疗的作用，但是多少个病灶适合手术没有定论，一般多发同时性脑转移不建议手术。手术需综合考虑患者生存期、病灶可切除性和患者是否耐受手术 ^*。

3. 系统治疗研究

420 例晚期乳腺癌脑转移患者接受 WBRT 后，系统治疗可改善 HR+、HER2 阳性患者预后，但对 TNBC 作用有限。在纳入 1023 例 HER2 阳性晚期乳腺癌患者的前瞻性研究，其中 377 例出现脑转移，多因素分析曲妥珠单抗和化疗可改善预后，但手术或放疗与预后无关。拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效率 20%～67%。抗血管生成药物贝伐珠单抗对脑转移有一定疗效，贝伐珠单抗联合化疗有效率可达 63%。

4. 免疫治疗

PD-1、PD-L1 及 CTLA-4 抑制剂属于免疫检查点治疗，目前研究多在肺癌和黑色素瘤，乳腺癌 BM 数据有限，对乳腺癌脑转移可能有效。

治疗建议

1. 无症状者不推荐行脑 MRI 筛查。对于 PS 评分好的患者，脑转移诊断和治疗后建议每 3 个月行 1 次脑影像学检查，特别是小的多发脑转移而未行 WBRT 者。

2. 脑 MRI 是脑转移，特别是软脑膜转移最佳的影像学检查手段，可以提供更多的预后信息。但是，强化 CT 对于检测病情和临床治疗决策已经足够。

3. 皮质醇激素是缓解颅内压增高相关症状的主要药物。除中线偏移、严重血管性水肿或脑干压迫，无症状脑转移不需要激素治疗。根据症状滴定激素剂量，剂量越低副反应越低。

4. 不需要预防性使用抗癫痫药物，癫痫发作时可考虑使用。切除责任病灶癫痫症状可缓解。有紧急神经症状的可优先考虑外科切除。

5. 多学科队伍包括放疗、神经外科和肿瘤内科，对于新发孤立脑转移和治疗进展脑转移适合多学科讨论。治疗结果要反馈回来。

治疗决策

根据分子分型治疗乳腺癌脑转移的临床证据和指南有限，乳腺癌脑转移如何治疗呢？ASTRO 有不分瘤种的脑转移治疗指南。ASCO 有关于 HER2+乳腺癌脑转移指南，但针对 TNBC 和 HR+目前还没有。

虽然针对乳腺癌 BM 缺乏高级别证据，但基本可按照以下框架处理（见表 1）。

表 1 乳腺癌脑转移的治疗框架

治疗举例

1. PS 评分差（KPS<70）

KPS<70 乳腺癌脑转移预期生存期短，有症状和无症状脑转移推荐最佳支持治疗。与 SRS 比较，可考虑 WBRT，因为简单且易于操作。多数患者颅外病灶处于进展状态，不建议化疗。对于 PS 评分差时间短且由脑转移病灶引起的患者，若切除后可使 PS 评分一定程度恢复，可考虑手术切除。

2. PS 评分好

（1）TNBC，BrGPA 评分 0～2 分

预后差，预计生存期 3.4～7.7 个月，建议 WBRT。对大的症状责任病灶可考虑手术切除。在颅外病情控制时可考虑 SRS，不建议不联合 WBRT 单独的 SRS，因为其他部位失败几率高。不建议系统治疗替代放疗或手术。

（2）HER2 阳性，BrGPA 评分 2.5～4 分

预计生存期 15.1～25.3 个月，对于个数有限的脑转移避免早期 WBRT，但是多少个脑转移适合 WBRT 还不清楚。SRS 或外科手术可以适用于复发或新发脑转移。对于软脑膜转移和多发小的适合 WBRT。对于 HER2 乳腺癌，抗 HER2 治疗后脑转移进展缓慢，对于无症状小体积的脑转移可考虑观察。对于初诊患者选择放疗、手术还是系统治疗是未来研究的重要方向。WBRT 后 脑转移进展患者，系统治疗可能有效，再次 WBRT 前可考虑系统治疗。

（3）HE+乳腺癌，BrGPA 评分 0～2 分

预计生存期 7.7 到 25.3 个月。对该类患者脑转移数据最少，对于颅外病灶控制或进展缓慢时可推迟 WBRT 时间，对于脑转移转移个数超过 4 个患者可接受 WBRT。

结论

尽管乳腺癌脑转移治疗数据有限，但是体力评分和分子分型是影响治疗选择的最重要因素。多学科合作和合理化治疗流程对特殊患者是有帮助的。应对不同分子分型乳腺癌脑转移开展前瞻性临床研究，为脑转移患者确立合理治疗选择和治疗顺序，以便延长生存期。

*译者注：目前临床上放疗进展后脑转移一般不考虑手术治疗，除非是伴随严重症状的责任病灶。