药物的化学预防治疗主要用于心血管疾病，这种方法始于上个世纪六十年代，但真正建立标准治疗是最近的事情。在该领域内最终证实，对血压进行调控可以影响主要心血管事件的最终风险。
心血管疾病的死亡率明显下降，主要归功于化学预防治疗。由于心血管疾病死亡率下降，癌症成为目前美国和发达国家最主要的死亡原因。意大利的Bonanni教授在Molecular Oncology杂志上发文就癌症化学预防治疗进行了讨论。
上个世纪七十年代提出化学预防治疗可能成为降低癌症发生率和相关死亡率的潜在治疗方法，但需要建立生物学标志确认哪些元素真正具有预防作用。这项工作很困难，截至目前为止仍没有明确证实的生物学标志。III期临床试验花费昂贵，所以目前重点转向II期试验研究，筛选可能用于化学预防治疗的元素，在时间和花费上都比较合理。
候选终点是肿瘤发生过程中的某一个事件，元素的最终调节作用要反映在癌症发生率的调整上。高血压和心血管疾病的关系已经得到认可，在肿瘤学中还没有这样的关系得到认可，当然腺癌发生途径除外。
用于确证的生物学标志，在得出最终结论前有两件事情需要关注，第一是药物对生物学标志有影响，但是临床作用有限，或者是副作用远远超过临床正作用；第二，被检测的药物具有预防活性，但是通过其它途径发挥作用，与被选择的生物标志没有关系。
另一个问题的重点是如何使用流行病学证据建立预防研究。观察性研究和随机研究明显不同，这可能导致临床研究结果完全不一致。例如使用ß胡萝卜素预防肺癌的研究，补充ß胡萝卜素反倒增加吸烟者肺癌发病风险。纤维和低脂饮食对结直肠腺瘤也没有任何预防作用。
在ATBC研究中证实对前列腺癌有预防作用的药物在SELECT研究中没有任何阳性结果。几个原因可能与这种不同有关系：病人选择、治疗方案的不同、其它影响因素的控制、随访时间以及结果的测量。
通常认为随机对照试验是典型的用于评估治疗效果的有效设计，然而两种研究设计都存在偏倚问题：观察性研究有可能过高的估计结果，而随机对照试验由于严格的选择标准和临床过程，也许并不能真实反映实际人群的情况。而且随机对照试验花费多，制药公司对不感兴趣的药物很难投入大量钱财进行III期随机对照试验。
有三种方法用于平衡有效性、副作用和对程序的依从性：最小有效剂量、间断给药方式和多次化疗预防干预。例如，我们已经充分研究了他莫昔芬对乳腺癌的预防作用，在结直肠癌的预防治疗中低剂量阿司匹林也许和高剂量阿司匹林作用相似。
目前也在探讨两种或两种以上药物通过不同途径进行预防，这样可能会避免长期单一针对某一机制而产生药物拮抗。在结直肠癌中已经开始联合几种非甾体类抗炎药进行预防性治疗。间断给药方式也在研究中，短时间断治疗能周期性地减少或者去除癌前细胞，延迟肿瘤发生并减少毒性，这种方式还能减少药物耐药。
本文主要按照药物分类进行简要回顾在化学预防领域已经获得的成果，采取哪些措施克服化学预防治疗的弱点。同时还提出了几种新的药物和生物学标志需要进一步研究，目的是为了探讨新的方法，进行更有效的现实世界中癌症的预防。
选择性的雌激素受体调节剂
最近一项meta分析比较了选择性雌激素受体调节剂与安慰剂或另一种药物在无乳腺癌女性中的化学预防治疗作用，随访时间10年，结果减少乳腺癌发生38%，若要阻止一名乳癌发生需要42名女性进行预防治疗，在预防治疗最初5年内减少乳癌发生最明显。但是选择性雌激素受体调节剂组血栓发生风险明显增高，让步比1.73。
他莫昔芬
目前为止他莫昔芬是用于乳腺癌预防研究最多的一种药，共有四项III期临床试验:Royal Marsden，NSABP P-1，IBIS I和意大利研究。经过长期随访这些试验的结果先后已经发布。
NSABP P-1是最大的一项研究，令人震惊的阳性结果使该试验提前结束，FDA也同意他莫昔芬预防性治疗降低乳腺癌风险。
他莫昔芬减少侵袭性乳腺癌发生率49%，≤49岁、50-59岁和≥60岁组风险分别降低44%、51%和55%，降低曾患小叶原位癌女性风险56%，非典型过度增生女性86%，对预计5年内有乳癌风险女性都有降低风险作用。他莫昔芬减少非侵袭性乳癌风险50%，降低ER阳性肿瘤风险69%，对ER阴性肿瘤无作用。经7年随访，结果和最初报告中相似。
他莫昔芬增加子宫内膜癌风险，让步比2.53，还增加肺栓塞和深静脉血栓风险，这些风险主要发生在50岁以上人群。他莫昔芬组子宫内膜癌都是I期，没有相关死亡。未发现他莫昔芬组增加其它肿瘤风险。他莫昔芬降低因骨质疏松导致的骨折32%。他莫昔芬的净获益取决于年龄、种族以及乳腺癌发生的风险。
Royal Marsden试验随访20年，总人群减少22%乳癌发生风险，但没有统计学差异，统计学显著差异发生在治疗后。意大利他莫昔芬预防研究随访11年，让步比0.84，乳癌高风险发生妇女获益更多。
IBIS-I研究随访96个月，让步比0.73。随访期间他莫昔芬阳性作用始终存在，即使试验10年后这种作用仍持续存在。而且结束试验后，他莫昔芬副作用明显降低，治疗期间肺栓塞和深静脉栓塞副作用他莫昔芬组明显高于对照组，但治疗结束后两组间没有差别。
雷洛昔芬
显示雷洛昔芬对乳腺癌有预防作用的第一项临床试验是MORE，该试验显示雷洛昔芬能降低所有类型乳腺癌62%，侵袭性乳腺癌72%。CORE是MORE的随访研究，两项试验累计超过8年，侵袭性乳腺癌发生率和ER阳性侵袭性乳腺癌发生率分别减少66%和76%。
RUTH试验主要评估雷莫昔芬对冠状动脉疾病和乳腺癌的影响。总的来说雷莫昔芬增加心血管疾病风险，明显增加子宫内膜癌风险。
根据这些结果进行了STAR试验，头对头比较他莫昔芬和雷洛昔芬的作用。第一次报告结果显示减少乳腺癌50%，他莫昔芬对非侵袭性乳腺癌减少的作用强于雷莫昔芬，虽然不具有统计学意义，但是雷莫昔芬组病人发生子宫内膜癌风险降低，血栓事件也较少。
经过81个月随访，再次对数据进行分析显示雷莫昔芬预防侵袭性乳腺癌的作用弱于他莫昔芬，同他莫西芬相比长期作用只保留了76%。雷莫昔芬持续预防作用不如他莫昔芬。但雷莫昔芬的优势是副作用较少，就乳腺癌预防而言，雷莫昔芬和他莫昔芬都是有效的治疗选择，美国FDA同意两种药物用于预防乳腺癌、减少乳腺癌发生风险。
然而这两种药物的风险和获益比远远没有达到理想状态，目前这两种药物并没有大范围用于健康妇女化学预防治疗。
2013年英国的NICE更新了临床指南，指南中包括他莫西芬和雷莫昔芬用于有风险的健康女性乳腺癌的预防。这是欧洲共同体首次推荐高危女性乳腺癌化学预防治疗。在这个指南中雷莫昔芬只是一种治疗选择，对老年绝经后女性帮助更大。
尽管有这么多好处，但是公众对乳腺癌的化学预防治疗仍然保持观望态度。而且他莫昔芬的副作用，尤其是子宫内膜癌和血栓事件，妨碍了高危妇女对药物的使用，而这类妇女最有可能从化学预防治疗中获益。
采取很多办法减少他莫昔芬的副作用，其中研究最多的就是低剂量他莫昔芬。在一项手术前试验中，他莫昔芬标准剂量20mg/d和1mg/d相比，使用4周后，Ki67的减少二组一致。绝经前高危乳癌风险女性II期试验，5mg/d他莫昔芬能明显降低IGF和乳腺密度分别为12%和20%。中位随访5.5年后，显示他莫昔芬大量减少每年乳腺肿瘤发生率。
绝经后健康HRT使用者的III期试验中，他莫昔芬5mg/d可以起到预防作用。随访6.2±1.9年，危险比0.80，他莫昔芬对LuminalA肿瘤效果最佳。副作用与安慰剂组相比没有明显差别。所有上述研究结果表明，低剂量他莫昔芬也能够起到预防作用，观察性研究强烈支持这个结果。
另一种方法就是使用他莫昔芬的活性代谢物直接作用乳腺，例如直接作用靶器官进行癌症预防，避免全身用药，这样能减少药物对其它易感组织的毒性。有关他莫昔芬和他莫昔芬活性代谢物的临床试验正在进行中，同时药理研究已经证实，药物经正确配比后能够成功地穿透皮肤直接到达乳腺组织发挥预防作用。
芳香化酶抑制剂
芳香化酶抑制剂主要抑制芳香化酶活性，芳香化酶主要通过芳香化过程使雄激素转化为雌激素。已有两项大型临床试验比较芳香化酶抑制剂与安慰剂对原发性乳腺癌的预防作用。
MAP.3是一项随机安慰剂双盲对照试验，依西美坦25mg/d用于﹥35岁绝经女性且满足如下条件之一：≥60岁；Gail5年风险评分大于1.66%；既往非典型导管或小叶过度增生或LCIS，或DCIS曾接受过乳腺切除术。
共4560名女性随机接受依西美坦或安慰剂治疗，中位随访35个月，依西美坦组共11例侵袭性乳腺癌，安慰剂组32例，每年侵袭性乳腺癌发生率下降65%。依西美坦组每年侵袭和非侵袭性乳腺癌发生率0.35%，安慰剂组0.77%。副作用依西美坦组和安慰剂组分别为88%和85%。两组在骨折、心血管事件、其它癌症或治疗相关死亡没有明显差别。
IBIS-II研究检测阿那曲唑对乳腺癌风险增高绝经后女性侵袭性乳癌预防作用。该研究包括两部分内容，一是检测他莫昔芬和阿那曲唑对女性DCIS的预防；二是检测绝经后乳腺癌风险增高女性，芳香化酶抑制剂和安慰剂的预防作用。高风险因素包括家族史、良性乳腺活检病史、小叶原位癌、非典型过度增生和从未生育过的妇女。
共招募6844人，均为绝经后。其中3864人进行预防研究，2980人进行DCIS预防研究。1920名女性随机接受阿那曲唑1mg/d口服，1944人接受安慰剂治疗，中位随访5年，阿那曲唑组2%病人患乳腺癌，安慰剂组4%，HR0.47。预测7年后累积所有类型乳腺癌发生率安慰剂组5.6%，阿那曲唑组2.8%。
阿那曲唑组肌肉骨骼副作用常见，大多数为中等严重程度；血管收缩症状阿那曲唑组发生率更高；二组骨折、心肌梗塞和心衰副作用没有明显差别。和他莫昔芬很相似，尽管芳香化酶抑制剂对乳腺癌有强烈预防作用，但高风险发生乳癌女性因为药物副作用而影响药物使用，如骨密度缺失、影响生活质量、降低活动能力以及不得不持续进行预防治疗等。
所以促进绝经后女性乳腺癌预防治疗很重要的一步就是寻找芳香化酶抑制剂最小的活性剂量，间断用药的治疗方案。较低的药物剂量与标准治疗方案相比，对健康的具有乳腺癌发生风险的女性来讲，也许更具吸引力。
根据长期临床观察结果，现在我们正在设计一项IIb随机双盲多中心研究，主要研究原发ER阳性乳腺癌（0-II期）、绝经后女性术前接受依西美坦25mg/d或25mg 3次/w或25mg/w，术前治疗5周。试验目前进行中。
非甾体类抗炎药和阿司匹林
据推测炎症在癌症发生中起到重要作用，最明确的证据就是炎症性肠病明显增加结直肠癌的发生风险。所以非甾体类抗炎药特别是阿司匹林具有化学预防治疗作用。
结肠癌
结直肠癌的发生是从腺瘤到癌症，患有炎症性肠病的病人发生结直肠癌的风险增高，上述事实是人们保持巨大兴趣探讨癌症预防的主要动力。从流行病学研究到随机对照试验，大量证据认为常规使用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药能减少结直肠癌发生率和死亡率。根据中间生物学标志，例如腺瘤发生率，阿司匹林和塞来昔布都能明显减少腺瘤发生率。
为了清楚显示阿司匹林对结直肠癌发生率和死亡率的降低作用，阿司匹林使用时间需相对较长，作用在治疗停止后依然能够显现。两项高剂量阿斯匹林试验显示能减少总的结直肠癌发生率37%。其它低剂量阿司匹林试验发现也能明显减少结直肠癌发生率，只是略低于高剂量组。
另一项CAPP2试验长期随访发现林奇综合征患者随机接受阿斯匹林600md/d和安慰剂治疗，在接受治疗2年后，治疗组病人结直肠癌发生率减少63%，虽然最终治疗结果不具有显著性差异。
乳腺癌
阿司匹林病例对照研究显示乳腺癌发生率减少18%，对照组减少8%，死亡率分别减少5%和14%。另外前瞻随机试验证实阿司匹林对癌症复发的影响。总之阿司匹林对乳腺癌发生率影响可能比较小，尤其单一用药预防治疗时。但是鉴于阿司匹林明显减少其它癌症风险以及心血管方面的获益，阿司匹林应当作为广谱药物干预的选择。
肺癌
阿司匹林能减少肺癌特异性死亡率29%，预防作用与阿司匹林剂量无关，不论是否吸烟腺癌的预防作用最明显。妇女健康研究中证实低剂量阿司匹林的预防作用。以医院为基础的病例对照研究发现阿司匹林使用者肺癌风险明显降低，延长阿司匹林使用期减少肺癌风险。不论男女使用阿司匹林都能降低肺癌风险，但男性实验者呈现剂量反应关系。
阿司匹林和其它癌症
阿司匹林也能降低食管癌、胃癌和前列腺癌的死亡率，腺癌获益最多，包括胰腺癌和卵巢癌。虽然巳发表的数据不完全一致，最近一项病例对照研究显示常规阿司匹林能减少胰腺癌风险，同其它肿瘤一样与阿司匹林剂量没有关系。综合分析卵巢癌数据OR为0.91。几乎没有研究涉及阿司匹林剂量，已有研究表明低剂量阿司匹林的OR为0.66。
二甲双胍
流行病学研究显示，二甲双胍能减少糖尿病人癌症风险和死亡率。最近一项meta分析表明，在去除体重指数、研究类型以及时间有关的偏倚之后，二甲双胍能减少总的癌症发生率31%，癌症死亡率减少34%。
特别一提的是结直肠癌，只有临界的风险减少，经体重指数以及研究方法校正后，即便是亚组研究也没有显示降低癌症风险，就目前来说很难取舍二甲双胍对结肠癌是否有预防作用。当然对于有代谢异常的病人来说，这种药物能够帮助改善病情，而且这种病情被认为是一种癌症风险因素。
几项早期乳腺癌临床试验试图验证二甲双胍对组织生物学标志的作用，以决定是否这些观察也能够应用于非糖尿病人群。每个研究都测量乳腺癌增殖指数Ki67，结果报告，早期乳腺癌女性使用二甲双胍治疗后，能降低细胞增殖5%。
另一项研究报告药物的作用依赖于是否存在胰岛素拮抗，Ki67在HOMA指数>2.8时下降10.5%，而HOMA≤2.8时增加11.1%，但二者都无显著性差异。在Luminal B乳癌中二甲双胍的作用也根据HOMA指数变化而有不同。
还有几项临床试验正在进行中，目的是为了阐明二甲双胍和癌症之间的关系。特别是NCIC MA.32是在进行的一项临床试验，共招募3582名早期已经切除的乳腺癌病人，接受标准的乳腺癌治疗，随即接受二甲双胍850mg2/d或安慰剂治疗5年。
疫苗
免疫预防是通过调整免疫系统来降低癌症风险，通过靶向与癌症发病机理相关的病原体或直接靶向癌症特异性抗原。免疫预防可以采用疫苗、抗体或是免疫调节剂。机制是调节免疫监视功能，使抑制、耐受，活化和细胞毒之间达到一个相对平衡。
免疫监视理论源于上个世纪五十年代，该理论认为免疫系统能够在不正常细胞发展成为癌细胞之前将其杀死以阻止癌症。然而与这个概念有关的感染、炎症以及相关的反应都是长期过程。
肿瘤病因学中包括病毒因素，可以通过疫苗直接靶向病毒肽段发挥抗肿瘤作用。疫苗领域目前有两大进展，一是控制乙肝病毒减少肝细胞癌发生率；二是HPV疫苗治疗宫颈癌及其它相关疾病。现有四项III期临床试验:FUTURE I、FUTURE II、PATRICA和Costa Rica HPV Vaccine Trial，两种疫苗显示了良好的作用。
然而大多数肿瘤与感染性因素无关，同时发现一个安全的抗原也不是一件很容易的事情，这些肿瘤抗原要能打破自我耐受，诱导自身免疫交叉反应。遗传工程学技术的快速进展已经改变了根据非病毒和非突变肿瘤相关抗原的疫苗合成。
HER2抑制剂
一项II期临床试验检测单次剂量单药曲妥珠单抗预防治疗HER-2阳性DCIS，没有得到显著性变化。然而曲妥珠单抗能100%增加病人的ADCC，这个过程由CD56+脱颗粒自然杀伤细胞介导。
除了HER2抑制剂，HER2肽段疫苗也做为治疗药物诱导HER2阳性乳癌的免疫反应。乳腺癌疫苗干预方面，DCIS是检测癌症疫苗的理想状态。在一项术前试验中，给予新诊断的DCIS HER2疫苗治疗，5/27接受疫苗治疗病人无残留疾病，其余22人虽有肿瘤残余，但11人HER2表达下调。
疫苗对ER阴性DCIS病人更有效: 40%ER阴性病人没有残余病变，ER阳性病人只有5.9%没有残余病变，结果显示靶向HER2疫苗安全且耐受性好，能降低或去除HER2表达。DCIS病人相对较少且比较有争议，需进一步研究是否这些肽段能特别作用于高危女性预防HER2阳性乳癌。不表达ER、PgR或HER2乳癌不从靶向治疗中获益。
另一种疫苗是采用来源于HER2蛋白的免疫源性肽段，现已用于辅助治疗试验。这种疫苗的安全性和特异性免疫反应在招募病人身上可以充分表现出来。5年无病生存显示疫苗组阳性倾向，对于已完成疫苗治疗的病人现有数据已有统计学差异。HER2疫苗可能对所有表达HER2的肿瘤都有作用，目前正用于评估前列腺癌。
人粘蛋白1
人粘蛋白1（MUC1）是大的糖蛋白，可以出现不正常表达，在各种恶性肿瘤和前恶性上皮损害中发生糖基化。这使得MUC1作为免疫治疗的侯选靶点。一项I/II期研究显示MUC1疫苗在近50%的病人中具有免疫源性，能激发长期记忆。非反应者有预先免疫的高水平的循环抑制细胞，这意味意着免疫治疗应当在癌前损害时开始，如腺瘤时。
II期MUC1疫苗随机试验的目的是预防息肉复发以及其后的结肠癌。免疫预防策略应当在疾病早期检测效果，而不应当是接受过多种治疗的进展期病人。最后需要更多努力对上皮内损害进行预防治疗和疫苗治疗，如DCIS、结肠息肉和宫颈上皮肿瘤。癌前病变是理想的检测预防性疫苗和其它治疗手段有效性和安全性的疾病。
维生素D
低维生素D水平与许多慢性疾病有关，包括癌症。一项Meta分析总结了62548名个体中的5562名死亡者，当循环中25羟维生素D在75-87.5 nmol/L时，也就是明显增加时人群中死亡风险明显降低，另一项Meta分析也显示健康人群补充维生素D能明显减低死亡率7%。
对于癌症尤其是结直肠癌，25羟维生素D最高与最低水平者相比明显降低癌风险，并具有明显的量效关系。遗传学变体和维生素D受体改变、CYP27A1、CYP27B1、CYP24A1和维生素D结合蛋白改变可能会削弱骨化三醇水平和信号活性，影响肿瘤生长与分化。
VDR的几个单核苷酸多态性可能影响癌症风险。一项Meta分析中显示FokI和BsmI VDR多态性可能增加所有癌症发生风险。而且VDR基因在许多实验性自身免疫病中都有非常重要的调节作用，包括炎症性肠病、克隆氏病和溃疡性结肠炎。
一项病例对照研究发现维生素D结合蛋白多态性与结直肠癌风险增加有关。流病数据显示维生素D与癌症死亡率间负相关，结直肠癌亦如是。但现有临床试验尚不支持这些结果，但有几点需要考虑，其一是维生素D剂量较低，似乎不能调节循环中的水平。补充剂中包含的钙是一项混杂因素。
正在进行的VITamin D and OmegA-3TriaL (VITAL)试验将会提供明确的数据决定维生素D在癌症和其它疾病中的作用，但结果需要等待多年才可揭晓。补充剂包括维生素D（2000U）或omega-3脂肪酸（鱼油1克）或其联合制剂。即使结果出现矛盾数据，还可以根据亚组分析确定维生素D是否在某类人群有特殊作用。
几个基因与此相关，包括VDR、维生素D结合蛋白和细胞色素酶，它们都可能有特异的多态性，干扰维生素D的生理功能。
肠道微生物菌群
宿主与环境的相互作用认为是癌症发生的关键因素，与结直肠癌的关系尤为密切，因为结肠是边界器官，主要功能为吸收营养。在病理学过程中，存在二方面关系的相互作用即饮食与肠道菌群。二者相互调节，直接结果是保证肠道健康。
最近的研究证据表明肠道细菌与结直肠癌的发生有密切关系。一些研究提出假说：结直肠癌相关微生物学，显示肠道细菌与肿瘤发生之间的高度动态关系。最近一项研究中直接比较了47名结直肠癌病人和94例对照组的粪便微生物。结直肠癌组病人粪便中微生物多样性选择性减少，主要是革兰氏阳性菌(Firmicutes)减少，革兰氏阴性菌增加。
细菌多样性是健康肠道的标志，肠道菌群越是多样，较少可能病原体获得上风导致感染。这项研究意味着肠道多样性的减少可能导致某种特定细菌的增加或减少。Firmicutes（厚壁菌门）能增加从食物中能量获取，减少最明显的是梭状芽胞杆菌属。革兰氏阳性梭状芽胞杆菌属细菌能发酵食物纤维以及其它复杂糖类化合物，生成丁酸，丁酸能抑制肠道炎症和癌症形成。
在未来的研究中需要回答许多问题，包括对不同分期肿瘤标本深度微生物学分析。健康肠道内的微生物介质可能是短链脂肪酸和胆酸。短链脂肪酸中的丁酸对维持粘膜稳态抗肿瘤形成非常重要。微生物群和其产物可以通过饮食或补充制剂调整，应当在今后的研究中予以考虑。
总之，微生物学很有前景成为预防研究的风险生物学标志，甚至本身可能就是风险的调配因子。
综上，无以计数的元素和营养物质都有癌症化学预防潜能，但在对任何一种潜能进行检查之前，应认真发展方法以鉴定最适合的侯选成分用于化学预防治疗，以促进癌症化学预防治疗的文化传播。关于化学预防治疗需要更多的研究以达成一致，使化学预防治疗标准化非常关键。
从公众观点看：（1）即便在医生群体内减少癌症风险的概念也未广泛传播，因此不能对高危病人进行充分的告知，这样的病人最可能从预防治疗中获益；（2）健康的个体如果被充分告知其风险情况、告知预防性治疗风险-获益情况，这样病人通常对预防治疗会比较主动，依从性也很好，即便知道干预治疗潜在的副作用。
从生物学角度看：（1）风险因素分类，某些风险因素可能是潜在肿瘤的前奏，这有助于更好地选择预防性干预的手段；（2）需要对上皮内肿瘤进行更多的研究与随访，是否能成为侯选终点。这种评估需要III期临床试验证实。
化学预防治疗还需面对更大的挑战，只是制药公司和生物技术公司对此并不感兴趣，在这个领域投入非常有限。由于癌症预防对社会和经济的影响巨大，国际重要组织如欧盟应当尽最大努力改善科学家、投资者和健康提供者之间的关系以促进癌症预防治疗顺利前进。
