早期ER+乳腺癌女性病人即使完成了辅助治疗，在诊断后的15年内仍有持续复发风险。专家们目前正面对挑战，决定哪些病人可能从长期他莫昔芬或是辅助性芳香化酶抑制剂（AI）治疗中获益。英国的Ian E. Smith博士在2014ASCO教育文集中介绍了目前延长辅助性内分泌治疗方面的一些研究结果与存在的问题。
辅助性他莫昔芬治疗
第一个早期乳腺癌辅助性他莫昔芬随机试验始于上世纪70年代，比较1-2年他莫昔芬与不接受治疗，早期结果显示他莫昔芬减少复发率，复发主要集中在治疗期间，治疗结束后则不再获益。这个结果导致假说：更长的治疗持续时间有可能进一步改善治疗结果。来自动物的数据提示辅助性他莫昔芬治疗应当持续到最大获益。这些结果最终决定把5年的治疗时间作为临床试验中辅助性他莫昔芬治疗时间。
EBCTCG meta分析证实女性接受他莫昔芬治疗5年能减少死亡率，结果不受年龄和淋巴结状态影响。Oxford的综述中，中位随访时间13年，ER+乳腺癌他莫昔芬5年治疗减少每年死亡率1/3，作用持续15年。这表明即使停止他莫昔芬治疗仍可获益，复发率平均减少39%，即使10年后复发曲线也没有交汇在一起。这意味着5年他莫昔芬能阻止更多的复发，对病人有潜在治愈可能，而不仅仅是简单地延迟复发等事件。
他莫昔芬持时：5年还是少于5年
早在上世纪80年代，瑞典乳腺癌协作组开展了一项多中心随机试验以证实绝经后ER+早期乳腺癌5年他莫昔芬治疗优于2年。这项试验证实5年他莫昔芬的获益，减少死亡率，进一步支持以往结果。5年他莫昔芬治疗组在最初4年里复发率与死亡率的减少与2年组是一致的，附加获益出现在第5-9年，预计完成5年他莫昔芬治疗组的病人15年乳腺癌死亡率减少1/3或更多。
长期复发风险
乳腺癌的特征是自然病史特别长，一些女性会即使他莫昔芬治疗满5年还会出现很晚的复发，诊断后至少15年内每年复发率大于2%，绝经后接受AI治疗女性至少在诊断后10年内也保持同样的复发率，在Oxford综述中分析至少50%的复发是在诊断5年后发生的。这就提出挑战：超过5年辅助内分泌治疗是否更具优势。
5年以上他莫昔芬治疗
早期较小试验评估5年以上他莫昔芬治疗的结果是不一致的，其中一项包括1588名病人的试验都没能得出10年他莫昔芬治疗获益优于5年。NSABP B-14试验中囊括了1100名病人，结论是10年他莫昔芬治疗带来更多副作用，甚至某些病例中延长他莫昔芬暴露时间起到了促进乳腺癌生长而非抑制生长的作用。
很多年来，乳腺癌专家们一直坚信5年他莫昔芬治疗是最佳的，美国NCI也声明现有证据表明在辅助性治疗中5年他莫昔芬是合理的，但一直有更大的临床试验试图验证更长时间他莫昔芬治疗的获益。
最近这些大型临床试验结果使人们的认识有所改变。首先ATLAS试验，包括12894名早期乳腺癌病人，已完成5年他莫昔芬治疗，随机分入继续治疗5年组或是停止治疗。结果显示10年他莫昔芬能进一步减少复发风险、死亡率和全因死亡率。大部分获益出现较晚：在继续他莫昔芬治疗的5年中复发率的减少是轻度的，更大的获益发生在停止10年治疗后的5年内，死亡率的减少也出现在这段时间。
持续10年他莫昔芬治疗获益第一次得到证实，总的复发风险减少39%，死亡风险减少36%。10治疗后复发预估风险减少30%，死亡风险减少48%，这种获益至少持续5年。治疗副作用大多发生在治疗期间，主要包括增加子宫内膜癌、肺栓塞，中风发生率没有增加，缺血性心脏病发生率下降。总之10年他莫昔芬治疗获益远远大于风险。
另一个相似的试验aTTom包括了6953名病人，结果进一步支持ATLAS试验的结果。乳腺癌复发率在他莫昔芬治疗10年和5年组分别为16.7% 和19.3% 。和ATLAS试验一样，时间依赖性的减少复发风险，10年治疗减少死亡率也是时间依赖性的，非乳腺癌死亡率几乎不受影响。长期治疗的最严重副作用是增加子宫内膜癌，10年组和5年组分别发生102和45例子宫内膜癌，死亡分别是37和20例。这2大试验明确了10年他莫昔芬治疗减少复发和死亡、延长总生存的获益。
ER+乳腺癌他莫昔芬治疗10年，从第7年开始复发减少，死亡率从第10年开始减少。上述结果表明10年辅助性他莫昔芬治疗同不接受治疗相比，在诊断最初10年内减少乳腺癌死亡率1/3，其后减少50%。
辅助性AIs治疗
AIs阻止绝经后和绝经前卵巢功能受抑制女性的内源性雌激素合成，已经成为除他莫昔芬治疗外的另一种选择。第三代AIs，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，在辅助内分泌治疗方面略优于他莫昔芬，目前已成为绝经后ER+女性乳腺癌的第一选择。
5年他莫昔芬治疗后，延长辅助性来曲唑治疗
AIs通常和他莫昔芬一样使用5年。一项突破性试验NCIC-CTG MA.17/BIG 1–97（MA.17）检测绝经女性在完成标准4-6年他莫昔芬治疗后仍持续缓解状态下，继续5年来曲唑与安慰剂对比。中位观察时间2.4年，来曲唑明显减少复发风险，该试验为揭盲试验，充许对照组病人转入来曲唑组，中位随访时间30月时复发风险减少42%，明显减少远处转移风险，淋巴结阳性病人总生存改善39%。
中位随访64个月时，按揭盲前和揭盲后，进一步对所有结果进行意向性分析，66%安慰组病人转入来曲唑组治疗，最初进入来曲唑组病人DFS获益32%，PCW Cox分析最初进入来曲唑组病人DFS、DDFS、OS的HR分别为0.52 、0.51 和 0.61。亚组分析来曲唑在大于70岁和小于60岁病人中获益是一样的，副作用没有增加。更重要的是来曲唑使877名绝经前女性在DFS上较绝经后女性获益更多，绝经前女性在辅助性他莫昔芬治疗后期转为绝经者也从延长的来曲唑治疗获益。
延长辅助性AI治疗的最佳持续时间仍不明确。一项研究认为DFS和DDFS持续下降，而OS则不会，这表明更长时间的来曲唑治疗使获益增多。在MA17试验中66%病人从安慰剂组交叉到来曲唑组，该研究表明即使AI与他莫昔芬治疗之间有大段空白治疗时间，再开始来曲唑治疗仍能获益，中位随访5.3年，明显减少复发风险，DDFS改善增加61%。这意味着AI治疗在诊断超过7年以上时仍能减少ER+乳腺癌的晚期复发。
其它AIs辅助性延长治疗试验
还有一些试验研究了延长AI的治疗。ABCSG的6 a试验中，856名ER+绝经病人，接受5年辅助性他莫昔芬治疗且无病生存，随机接受3年阿那曲唑或是停止治疗，中位随访62个月，阿那曲唑进一步减少乳腺癌风险38%，包括局部复发、远处复发和对侧乳癌，但OS没有差别。NSABP-B33试验研究了延长辅助性依西美坦治疗，病人为绝经后，临床分期T1–3N1M0，5年辅助性他莫昔芬治疗且无病生存。该试验在MA.17结果公布后提前结束，但是在30个月的随访期间，ITT分析显示4年DFS改善，4年无复发生存也明显改善。
EBCTCG meta分析这些试验证实，中位随访2.5年，延长AI治疗减少乳腺癌绝对复发率2.9%，减少绝对死亡率0.5%，而且真实数据可能会高于此，因为在试验里揭盲后有大量病人交叉到治疗组。
延长AI治疗的副作用
生活质量问卷分别在基线、6个月和每年进行一次，MA.17研究中70%病人都参与了问卷。结果显示潮热、厌食、关节痛、肌痛及脱发在治疗组很常见，但耐受很好，4.5%来曲唑治疗组病人因为毒副作用停止治疗，安慰剂组3.6%。大于70岁病人停止治疗的比率更高24%，小于60岁的18%，61-69岁为19%。最近的一项分析显示绝经前诊断乳腺癌、经历延长辅助性来曲唑治疗的女性生活质量差于安慰剂组。心血管事件和高胆固醇血症没有差别，骨质疏松风险增加，但骨折风险没有增加。
大于5年的一线辅助性AI治疗
MA.17等试验是近年最重要的有关辅助性内分泌治疗的试验，这些试验证实超过5年他莫昔芬治疗能减少长期复发风险。现实中大多数绝经后女性以AI作为一线治疗，是否AI治疗超过5年也会获益？几项研究正在进行，结果仍需等待，那么临床医生应该怎么做呢？我们的观点是根据他莫昔芬试验结果外推，超过5年的AI治疗可能会使病人进一步获益。一线AIs比他莫昔芬结果略有改善，并有可能减少晚期复发风险。我们现在推荐对女性高复发风险者持续AI治疗应超过5年。
尚未解决的问题
延长辅助性内分泌治疗是采用他莫昔芬还是AI？
关于这个问题目前尚没有数据，这种试验需要大量病人并要多年随访才能得到数据。间接比较ATLAS 和aTTom与MA.17试验数据，表明来曲唑可能比他莫昔芬更加获益。ATLAS试验中，5年以上他莫昔芬DFS获益HR0.87，而且获益只出现在10年后。相反MA.17报告无论是治疗期还是治疗后，来曲唑在5-10年明显改善DFS，HR高于ATLAS试验。经过对交叉过来的病人调整后，延长辅助性内分泌治疗OS获益在ATLAS 和MA.17组其HR分别0.71 和0.61，皆有统计学意义。
另一组间接数据来源于辅助性他莫昔芬治疗病人在治疗2-3年后转入AI治疗或是继续他莫昔芬治疗至5年。所有结果都显示交叉组获益，并可以外推这一结论至5年他莫昔芬治疗后转换至来曲唑可能优于持续他莫昔芬芳治疗。
与此同时转换到AI治疗，发生副作用风险更高，导致生活质量下降。MA.17试验中更年轻的从他莫昔芬转至来曲唑的病人组同安慰组病人相比会出现更差的生活质量。由于缺乏直接比较，我们现在临床实践是对中主低危组病人持续他莫昔芬治疗大于5年，而高危风险组则转向AI治疗。
哪些病人需要延长辅助性内分泌治疗？
5年内分泌治疗后仍持续缓解的大部分病人不会复发。MA.17试验中，安慰剂组4年DFS 87%。ATLAS试验中，5年治疗后停止治疗病人，累积ER+乳腺癌复发率10年时14.5%，15年时25.1%。目前面临的问题就是选择哪些病人可能从长期治疗中获益。
ATLAS试验显示比例风险的减少与病人和肿瘤特征没有关系。MA.17试验显示延长内分泌治疗的OS获益仅限于淋巴结阳性接受来曲唑治疗的病人，其后分析显示ER和PR都是阳性的病人获益更多。
ATAC试验亚组分析发现尽管ER 和 PgR状态在1-5年时是最具意义的预后因子，但是淋巴结状态、肿瘤大小是5-10年时的预后因子，分级和受体状态对预后无影响。免疫组评分和2个基因表达检测（OncoType DX 复发评分 [RS] 和 PAM50 复发风险 [ROR]）也用于评估5-10年时的预后。ROR是很有用的工具，用于预测晚期复发并区分病人是高危晚期复发组还是低危组。免疫组化评分和RS对5-10年预后评估只有较弱的预测作用。
最近证实ROR评分对5-10年的预后有补充作用，不同风险组5-10年远处复发风险是不同的，低中高组分别为5.7%、14.6%和29.3%。研究认为可以通过ROR选择能从延长内分泌治疗中获益最多的病人。
EP评分是一个多基因评分，结合了增殖基因表达水平和ER基因信号/分化有关的基因。在一项研究中检测了1702名绝经后已接受5年辅助内分泌治疗的女性，结果显示高EP评分组早期和晚期复发风险更高，而且即使经过临床-病理变量的调整这种风险也一直存在。EP评分低的组中，远处转移风险在5-10年为3.71%。联合EP、淋巴结状态和肿瘤大小进行评分，低危组只有1.8%可能性在5-10年发生远处转移。
HOXB13/IL17BR (H/I)标志预后评分也已用于预测ER+、淋巴结阴性病人的复发风险，现检测MA.17试验中H/I对复发病人和无复发病人的预测作用。在未接受来曲唑延长治疗组，高H/I鉴定了一组ER+、5年他莫昔芬治疗后无病生存、具有晚期复发风险的病人，当延长来曲唑治疗时，高H/I预测从治疗中获益，减少晚期疾病复发可能性。分子特征和基因表达评分的进一步研究可以使临床-病理标准进一步标准化，更利于优化选择延长内分泌治疗的病人是目前的首要任务。
总结
强大的证据显示10年他莫昔芬治疗任何年龄ER+的病人或是已接受5年他莫昔芬治疗并进一步接受5年AI治疗的绝经后妇女，都能减少复发率和死亡率。现在没有直接数据比较不同延长内分泌治疗的效果，也没有直接证据表明持续一线AI治疗超过5年是否获益，但现有证据表明AI治疗超过5年可能获益。现在最重要的是要鉴别出哪些病人可能从长期治疗中获益。先期研究数据显示分子方法包括基因表达如ROR可能对临床-病理特征的预后作用是一种补充。
