从ASPIRATION研究到IMPRESS研究
Giorgio V. Scagliotti：我是Giorgio Scagliotti，是Turin大学医学肿瘤中心的教授及主任，并且是意大利Orbassano的San Luigi医院的医生。欢迎来到Medscape“肿瘤视野”的非小细胞肺癌版块。
今天我们将重点关注在2014年的ESMO所呈现的肺癌方面的研究。和我一起的是中国香港大学的临床肿瘤学教授，Tony Mok医生。
我们将回顾在两个主要领域肺癌的研究。第一项，是我们如何治疗肿瘤EGFR突变的，并且在服用EGFR-TKI之后出现进展的患者；第二项，是在早期非小细胞肺癌领域进行辅助疫苗应用的前景。
当患者在采用EGFR-TKI治疗后出现进展时，应该采用何种治疗手段来管理我们的患者呢？目前有很多的观点和不同的方式。在这个会议上，展示了两项相关的研究。其中一个是ASPIRATION研究，是由韩国的学者进行的，同时还有IMPRESS研究，这是一个由您进行的一项多国联合的临床试验。我想如果您看了相关的数据的话，我们可否先从ASPIRATION研究开始说起。
在疾病进展后继续进行TKI治疗的价值。
Tony Mok, MD： ASPIRATION研究是为了观察在进展后继续进行治疗的效果而设计的。第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST标准来定义的。第二个PFS的节点是由医生来决定停止药物来定义的。我们纳入了207个患者，其中93例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS节点的中位数为11个月；第二个PFS节点为14.1月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI的话，无疾病进展生存有3.1个月的获益。这些是我们可以通过ASPIRATION研究所获得的数据，支持在RECIST标准定义疾病进展后继续应用TKI治疗可以使患者获益的结论。
Dr Scagliotti：您认为这些研究将使我们能够进行真正的随机临床对照研究吗？在那次汇报的结尾，我感觉Dr Park提出的建议中说道，研究对于患者的选择是基于一些最好的预后指标的，也就是说你们在选择最好的患者亚组来接受EGFR-TKI治疗。
Dr Mok：这不是一个标准的选择过程。这是我所说的自然选择的过程。共93名患者继续了TKI的治疗，但也有一些患者因为各种原因没有进行治疗的。很显然，接受治疗的患者最终中位PFS的时间要更长，这确实是在实际中存在的现象。从某种程度上，我们并不是说这里存在所谓的通过干预改变的状态，而应当是对于实际生活的反映。在我们的诊所当中，我们并不建议采用RECIST标准作为一个判别标准。所以这就是您所描述的，称为“前瞻性观察实验”。患者在RECIST标准判别进展的时点不应停止TKI治疗，因为这个原因，我们继续额外记录了3.1个月。
Dr Scagliotti：：这是哪部分患者，出现复发的吗？
Dr Mok： 我们关注一些可以分类患者的标准，决定哪些患者在疾病进展后继续TKI治疗，而哪些不进行。它们之间会存在一些微小的差别，包括在进行治疗组的患者出现完全缓解和部分缓解的患者数量会更高。从某种意义上，你是对的，确实继续进行治疗的患者是之前TKI治疗效果较好的那些。
我并不认为可能会有真正的随机对照研究，因为将患者置于这种境况显然是并不合伦理的。在ASPIRATION研究的基础上，我们可以认为如果你在RECIST进展节点出现时对药物的反应很好，也就是你从这个药物中能够获益，那么你可以继续服用。
IMPRESS研究：在进展之后采用单独化疗。
Dr Scagliotti：好，那让我们接下来看一下IMPRESS研究。让我们来总结一下这个研究的主要发现。
Dr Mok： 有一项III期临床研究，比较吉非替尼的持续治疗+标准培美曲塞及铂类二药联合治疗，以及标准方案化疗+安慰剂对生存的影响。初始研究终点是PFS。我们将265个患者进行随机，132在其中一组，133在另外一组。我们关注客观缓解率，PFS的终点，以及总生存的数据，当然这些数据还并不成熟。到目前为止，两组的客观缓解率并没有显著的差异，大概31%比34%。
在总体的PFS上，两组的中位生存时间都是5.4个月——几乎完全一样。风险比两组也没有显著的差异。
我们从这个研究中总结出，在出现疾病进展之后，采用EGFR-TKI联合化疗进行治疗并不是一件正确的事情。如果你看ASPIRATION的数据，患者可能会在疾病出现进展之后，本着对于科学进步的尊重和信任，会尽可能长地进行TKI治疗。当他们最终意识到应当转变治疗的时候，他们也是仅仅将TKI治疗转变为化疗，而并不是停止治疗。这是一项重要的信息。
Dr Scagliotti： 从这个研究中我们可以知道，我们都是在努力使EGFR突变患者的序贯治疗可以获得更好的方式。
Dr Mok： 确实是这样，如果我们必须用一句话来总结，就是尽可能长时间的TKI治疗，然后接受化疗。这可能是描述这些患者的治疗最简单的方式了。
鳞癌和TKI：微小的效果
Dr Scagliotti： 另外一项在这次会议上汇报的研究关注的是另外一种组织类型——鳞状细胞癌——使用EGFR-TKI治疗的进展。从一系列的研究中都可以知道大部分的学者对鳞癌患者使用TKI治疗都持反对的意见，许多研究结果发现化疗的效果要优于EGFR-TKI治疗。总体来讲，在没有EGFR突变的患者中，EGFR-TKI并不能获得满意的效果。
这项研究特别关注的是阿尔法替尼对比厄洛替尼在鳞癌患者中的治疗效果。您对此怎么看呢？
Dr Mok： 从基础上讲，他们采用鳞状细胞癌患者作为EGFR突变野生型的一种替代病例。尽管并没有100%的联系，它确实是一种替代选择。在这项研究中，研究终点是PFS；对于阿尔法替尼对比厄洛替尼方面，PFS是2.4个月比1.9个月。尽管如此，因为这是一项大型的研究，他们将表示存在一些边界的统计学差异。但仅仅比对照组多0.5个月（2周）确实是微不足道的差异。
尽管在鳞癌患者中出现EGFR非常不常见，它们也是确实存在的（大约在30%非小细胞肺癌患者中）。如果不知道突变的状态，以及假设不知道这项研究的两组患者之间没有显著差异，就很难说这个微小的差异是否是由EGFR突变状态所带来的，而不是两种治疗所带来的差异。这项研究并不会改变我在临床中对于鳞状细胞癌患者的治疗方式。
Dr Scagliotti：让我们来假设，如果我们看到一个鳞癌的患者，是不吸烟或者少吸烟的人，我们应道考虑建议其进行肿瘤组织EGFR突变的检测，如果是存在突变状态的，我们将考虑EGFR抑制剂进行和资料。否则，并没有明确的证据来改变我们目前在临床实践当中对鳞癌患者的治疗方式。
MAGRIT：大型辅助治疗试验失败
Dr Mok： 我完全同意。让我们来讨论一下关于疫苗方面的话题。有一项大型的研究称为MAGRIT，是一项目前为止最大的辅助研究。您是辅助治疗领域的专家，那么您是否可以对这项研究给我们一些评论。
Dr Scagliotti： 在早期非小细胞肺癌的领域进行系统治疗的研究在20年来一直在进行。我们知道，在化疗的帮助下我们可以将5年生存率提高4-5%。这是荟萃分析所告诉我们的。在两项II期临床研究的基础上（特别是其中一个研究关注了MAGE-A3疫苗），我们有了一些有限但阳性的发现，说明有一些免疫治疗的方法可以提高PFS，特别是对于II期疾病。这些发现使我们更加有信心进行大型的随机对照研究，对比在早期非小细胞肺癌中辅助化疗及疫苗的效果。MAGE-A3是一个表达在许多实体肿瘤当中的表面抗原，在黑色素瘤中，它表达在100%的实体瘤当中，而在非小细胞肺癌中，仅30-40%的患者肿瘤中有表达。
在这项研究中，多达13000个患者进行了筛查。其中MAGE-A3抗原阳性的患者大约有4000名。在这4000个患者当中，2272个患者进行了随机。随后他们将接受两项主要的治疗选择：如果医生推荐辅助化疗，这些患者将接受辅助化疗，之后他们随机进行疫苗或者安慰剂的治疗。在另外一个队列中，没有接受辅助化疗的患者会直接随机至疫苗组或者安慰剂组。
不幸的是，这项研究的结果是阴性的。在中位时间为39个月的随访之后，大约52%的首先接受化疗的患者，无疾病生存时间为疫苗组60.5个月对比安慰剂组57.9个月。在没有接受辅助化疗的患者中国，无疾病生存时间几乎完全一样（58个月对比57.9月），以及风险比几乎接近于0。
在研究总体的阴性结果之外，研究者也发现，在亚组分析中，他们并不能鉴定一个基因标签，来鉴定哪些患者可以通过疫苗治疗来获益。这项大型的研究结论是令人失望的，但我们对于免疫治疗也有新的方法。但现在说这些还太早。
Dr Mok：那您认为研究得到阴性结果的原因是什么呢？是因为疫苗没有效果，还是可能有一些其他的，如疾病分期不同等等的混杂因素所造成的？分期对于预后的提示价值还是最强的。当你有了不同分期的混杂，或者有一些其他的对于辅助化疗的因素，这些因素是否对于预后有一些影响呢？
Dr Scagliotti：我们需要关注进一步的分析，看看是否通过分期的分层可以获得有意义的结论。不过我并不期待着任何大的差异，因为即使在II期研究当中，他们并没能发现一个有统计学差异的亚组。不仅如此，也有新闻提示在局部进展期非小细胞肺癌领域存在其他的疫苗，正如另外一项研究所提到的，它发现当疫苗治疗与同步放化疗联合时可以带来一些阳性的发现。
Dr Mok：下一项在辅助治疗领域的大事件将是什么呢？
Dr Scagliotti：我们对于免疫切入点有一些新的方法。如果我们能发现在转移性疾病当中的副作用极其微小，我相信我们未来有充分的空间来设计一系列临床试验，但是现在思考这些还为时过早。我们仍然需要寻找最好的辅助化疗的方法。要记住：辅助化疗还是可以肯定增加5年生存率5个百分点的治疗，这与我们在乳腺癌当中看到的是一样的。
很荣幸今天早晨可以和您进行这样的交谈，谢谢您可以加入我们Medscape肿瘤视野节目，我是Giorgio Scagliotti，在2014年的ESMO发来的报道。
