ADC（Antibody Drug Conjugate）是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，可成功实现精准治疗。ADC 药物的概念在 1900 年被提出，然而技术限制使其长期停留于理论层面，并没有真正在临床得以实现。随着技术的发展，「魔法子弹」的概念终于可以在临床得以实施，截至 2022 年底，全球已有 15 款 ADC 药物获批上市，目前全球在研的 ADC 药物超过 400 余个，其中进入临床阶段的超过 200 个。
目前 ADC 药物在乳腺癌领域的研发主要分为两大类，一类是以 HER2 为靶点的 ADC 类药物，另一类是以 TROP2 为靶点的 ADC 类药物。这次我们将针对明星靶点「TROP2」类 ADC 药物为大家盘点年度重要进展。
人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 2（Trop-2）是 GA733 基因家族的成员，又称肿瘤相关钙信号转导子 2（TACSTD2）、上皮糖蛋白 1（EGP-1）、胃肠道抗原 733-1（GA733-1）、膜表面标志物 1（M1S1）[1]。由于 Trop-2 在大多数人类癌症中高表达，但在正常组织中保持低水平甚至几乎不表达，这使其成为肿瘤靶向治疗的理想靶标，并正在抗体偶联药物（ADC）开发领域得到广泛研究。那么究竟 Trop-2 在肿瘤发生发展中发挥着怎样的作用？针对 Trop-2 靶点的 ADC 目前又有哪些进展呢？
多癌种高表达，Trop2 靶点展现抗癌潜力
作为一种 I 型跨膜糖蛋白，Trop-2 最早于 1981 年首次在人类滋养层细胞中被定义，其抗体被认为有助于绒毛膜癌或生殖系统癌症的诊断和治疗 [1]。随着分子细胞学的进一步发展，Trop-2 被发现是重要的肿瘤发生因子，其在多种肿瘤中高表达，如前列腺癌、食管鳞状细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌和肺癌等，并且在肿瘤细胞中过表达 Trop-2 能大幅提高肿瘤的生长速度 [2]。
从机制上来看，Trop-2 与肿瘤细胞中许多关键的细胞信号通路相互作用，如过度表达的 Trop-2 能够通过与胰岛素样生长因子 1（IGF-1）结合来抑制 IGF-1 受体（IGF-1R）信号通路，并通过 RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）下调转录因子激活蛋白 1（AP-1）水平来促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，引起癌细胞侵袭和转移，并最终促进上皮间质转化 [3]。这些特点使得 Trop-2 成为了抗癌药物开发的潜力靶点之一。
ADC 因其精准靶向、高效杀伤的特点成为了 Trop 靶点最重要的药物类型，其由单克隆抗体通过连接子携带细胞毒药物，特异性靶向表达靶抗原的肿瘤细胞，从而精准打击肿瘤细胞 [4-5]。值得注意的是，部分 ADC 药物还可以对靶抗原表达细胞周围的癌细胞发挥细胞毒功能，这被称为「旁观者效应」[4-5]。而 Trop-2 作为一类内化的细胞膜受体，其可以让靶向它的 ADC 药物进入细胞内溶酶体并释放更具细胞渗透性的细胞毒性有效负载，产生更强的旁观者效应 [3]。因此 Trop2 也成为了 ADC 药物开发的优质靶点。
高效抗肿瘤，还看 Trop2 ADC 戈沙妥珠单抗精准靶向
目前戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG)、Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）等 Trop-2 靶向 ADC 药物已被证明可产生旁观者效应，并在多种实体瘤临床试验（包括乳腺癌和非小细胞肺癌）中证明了其显著的抗肿瘤疗效。但不同 Trop-2 靶向 ADC 药物从结构组成和作用机制等方面均具有不同的特征，这些差异的存在决定了其抗肿瘤活性和安全性等方面的特异性。
其中戈沙妥珠单抗作为全球第一个上市的 Trop2 靶向 ADC，由针对 Trop-2 的人源化κ单抗（hRS7）、马来酰亚胺-聚乙二醇-酸敏感的可切割碳酸酯连接子和伊立替康代谢物（SN-38）组成，平均药物抗体比 (DAR) 为 7.6[6]。它的成功面世颠覆了「ADC 药物 DAR 值最优为 4」这一传统认知，真正将 Trop-2 靶向疗法推向了临床。
自研发面世以来，戈沙妥珠单抗一路高歌猛进，在多个癌种开展临床研究，其在乳腺癌领域的临床研究结果尤其令人瞩目：
I/II 期 IMMU-132-01 篮子试验 [7] 初步验证了戈沙妥珠单抗在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效与安全性，该研究共入组 495 例患者，其中包括 108 例经过多线治疗的晚期转移性 TNBC 患者，旨在评估戈沙妥珠单抗的疗效和安全性。其结果显示，TNBC 队列戈沙妥珠单抗的客观缓解率（ORR）为 33.3%，中位缓解持续时间（DOR）为 7.7 个月。患者的临床获益率（CBR）为 45.4%，中位无进展生存期（PFS）为 5.6 个月，总生存期（OS）为 13.0 个月。该研究的突破性成果可以说是点亮了 TNBC 治疗希望。
另一项针对复发性或难治性转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 的随机 III 期 ASCENT 试验 [8]( NCT02574455 ) 评估了戈沙妥珠单抗与单药化疗（卡培他滨、艾力布林、长春瑞滨、吉西他滨）的疗效，纳入患者既往接受过 ≥ 2 线标准化疗方案（转移性疾病阶段至少接受过一种化疗）。结果显示，相较于单药化疗方案，戈沙妥珠单抗组中位 PFS 提高约 3 倍（5.6 个月 vs. 1.7 个月，HR = 0.41，P< 0.0001）；中位 OS 提高约 2 倍（12.1 个月 vs 6.7 个月，HR = 0.48，P< 0.0001）；ORR 更是提高约 7 倍（35%vs.5%），获益优势十分显著。并且其亚组分析 [9] 还显示，戈沙妥珠单抗的治疗获益无关 Trop-2 表达状态，能广泛覆盖 TNBC 患者。
ASCENT 研究的成功使戈沙妥珠单抗成为全球首个获批用于针对 Trop-2 的 mTNBC 治疗的 ADC 药物。而戈沙妥珠单抗在我国首次获批用于治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 成人患者则是基于另一项 IIb 期研究 EVER-132-001[10]。该项研究共纳入我国 80 名转移三阴性乳腺癌患者，其研究结果与既往报道的 IMMU-132-01 以及 ASCENT 研究结果有较高的一致性。目前戈沙妥珠单抗已经成为国内外权威指南共同推荐的针对晚期 TNBC 患者的标准二线治疗选择。
除了 mTNBC，戈沙妥珠单抗还被证实在 HR+/HER2-乳腺癌中具有良好表现。另一项关键的 III 期临床试验 TROPiCS-02（NCT03901339）[11] 共纳入 543 例接受过内分泌治疗、2～4 线化疗和 CDK4/6 抑制剂的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在比较戈沙妥珠单抗治疗和单药化疗（卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、艾立布林）的疗效和安全性。结果显示，相较于医生选择化疗组，戈沙妥珠单抗组患者的中位 PFS（5.5 个月 vs.4.0 个月，HR = 0.66， P = 0.0003）和中位 OS（14.5 个月与 11.2 个月，HR = 0.79，P = 0.020）均有显著改善，其 1 年无进展生存率是化疗患者的三倍（21% vs.7%）。
这提示戈沙妥珠单抗治疗可给 HR+/HER2-乳腺癌患者带来 PFS/OS 双获益。
该研究结果奠定了 SG 在内分泌耐药、至少两线化疗进展的晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者中的治疗地位，基于 TROPiCS-02 研究结果，戈沙妥珠单抗于 2023 年 2 月 3 日被 FDA 获批用于既往接受过内分泌治疗且 ≥ 2 线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
此外，今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会还公布了 TROPiCS-02 研究不同前线化疗亚组 [12] 分析结果，其结果提示无论在既往接受过 ≤ 2 线化疗或 ≥ 3 线化疗的患者中，戈沙妥珠单抗均较化疗具有更佳的 PFS 及 OS，并提示更早线使用戈沙妥珠单抗的患者具有更佳临床获益。
实际上，除了乳腺癌，戈沙妥珠单抗早在 2021 年就已被 FDA 获批用于治疗既往经含铂化疗联合或不联合 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。而除了已经获批的乳腺癌和尿路上皮癌相关适应症之外，戈沙妥珠单抗在很多其它癌种中的研究也在进一步开展，并展示出了良好的治疗潜力：
在先前接受过中位 3 线治疗的非小细胞肺癌患者中，戈沙妥珠单抗也取得了 19% 的客观缓解率和 43% 的疾病控制率 [13]。
在转移性子宫内膜癌患者中，戈沙妥珠单抗单药治疗获得了 22.2% 的客观缓解率，44.4% 的患者客观缓解或疾病稳定超过 6 个月 [14]。
期待随着更多研究成果的披露，戈沙妥珠单抗未来能惠及更多肿瘤患者。
小结
尽管目前 Trop-2 靶向 ADC 药物在多种实体瘤中表现出优异的抗肿瘤活性，但其在临床应用中仍面临许多挑战。比如由于恶性肿瘤的异质性和个体特异性，单独使用一种治疗药物或疗法很难取得更好的效果。因此，除了关于 Trop-2 靶向 ADC 药物单药治疗的相关研究，目前关于其于不同类型药物（化疗、小分子抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等）的联合策略也已成为抗肿瘤药物研究的热点。相信随着未来对于戈沙妥珠单抗这类新型 Trop-2 靶向 ADC 药物的深入研究，必将有更多肿瘤患者从中获益。
参考文献：
[1]Lipinski M, Parks DR, Rouse RV, Herzenberg LA. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(8):5147-5150.
[2]Trerotola M,Cantanelli P, Guerra E, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulateshuman cancer growth[J]. Oncogene, 2013, 32(2): 222-233.
[3]Qiu S, Zhang J, Wang Z, et al. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023;1878(4):188902.
[4]Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(6):327-344.
[5]Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich's magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer. 2008;8(6):473-480.
[6]Sun M, Zhang H, Jiang M, et al. Structural insights into the cis and trans assembly of human trophoblast cell surface antigen 2. iScience. 2021;24(10):103190. Published 2021 Sep 30.
[7]Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.
[8]Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.
[9]Bardia A, Tolaney SM, Punie K, et al. Biomarker analyses in the phase Ⅲ ASCENT study of Sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol, 2021, 32(9):1148-1156.
[10]Xu B, Ma F, Wang T, et al. A Phase IIb, single arm, multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Int J Cancer. 2023;152(10):2134-2144.
[11]Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival (OS) results from the phase III TropiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). Ann Oncol. 2022;33(S7):LBA76.
[12]Cortés J, et al. Efficacy and safety analyses by prior lines of chemotherapy from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HR+/HER2- metastatic breast cancer (mBC). 2023 ESMO 389P.
[13]Heist R S,Guarino M J, Masters G, et al. Therapy of advanced non–small-cell lung cancerwith an SN-38-anti-trop-2 drug conjugate, sacituzumab govitecan[J]. Journal ofClinical Oncology, 2017, 35(24): 2790-2797.
[14]Santin A, KomiyaT, Goldenberg D M, et al. Sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) withpreviously treated metastatic endometrial cancer (mEC): results from a phaseI/II study[J]. 2020.
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