老药新用:阿司匹林可以降低乳腺癌发病风险(综述)

2014-08-10 17:08 来源:丁香园 作者:rio2016
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乳腺癌是一种发病率和致死率极高的恶性疾病。流行病学数据显示,非甾体类抗炎药(特别是阿司匹林)可以降低乳腺癌的发病风险。然而,目前尚未确定阿司匹林发挥抗肿瘤活性的最佳用药剂量、用药时间和用药频率。为此,墨西哥国家医学科学和营养研究所Jacobo-Herrera教授对过去十年研究乳腺癌和阿司匹林关系的文献进行了回顾与总结,在线发表在2014年6月的Oncology Reports上。

前言

乳腺癌是女性肿瘤患者的主要死因。据统计,2008年墨西哥女性的乳腺癌发病率为每100,000居民中有13,939人罹患乳腺癌。过去二十年(1990-2010年),墨西哥女性的乳腺癌发病风险从2%提升至5%,在北部地区和中部地区该现象更为严重。

据墨西哥国家统计、地理和情报局(INEGI)报道,2010年每100名女性中有19人罹患乳腺肿瘤疾病,其中47%乳腺癌患者死于45-64岁。

研究发现,女性乳腺癌发病的风险因素有很多种。对墨西哥人来说,乳腺癌发病的风险因素主要包括生殖因素(例如,处于初潮期和更年期、没有妊娠经历、晚产和没有哺乳经历)和遗传因素(BRCA1和BRCA2基因)。相比之下,大量饮食瓜果蔬菜、不嗜酒、不吸烟均可以显著降低女性的乳腺癌发病风险。

早期乳腺癌(I期和II期)的治疗过程一般是先进行肿瘤切除手术,然后再进行化疗(主要使用蒽环霉素类药物)或放疗(根据患者的肿瘤分期情况决定)。对大多数乳腺癌患者来说,这种治疗方式可以缓解乳腺癌患者的病痛,甚至可以达到治愈目的。

然而,蒽环霉素类药物有很强的心脏毒性,比如会引发心肌病和心源性晕厥。流行病学研究显示,蒽环霉素类药物化疗结束10-20年后,有50%的乳腺癌患者发生心脏病变,40%的患者会出现心律不齐,5%的患者出现心力衰竭。此外,乳腺癌转移或晚期患者在蒽环霉素类药物化疗结束10年的生存率仅为22%。

在新型抗肿瘤药物的研发过程中,阿司匹林已经成为科研人员的“新宠”。阿司匹林对乳腺癌发病风险影响的相关研究已经开展了20年。

例如,2001年Khuder和Mutgi进行了一项荟萃分析,此研究的对象为1980-2000年确诊的乳腺癌患者。研究结果表明,雌激素受体阳性(ER+)女性在服用非甾体类抗炎药(NSAIDs)后,其乳腺癌发病风险降低22%。

此外,Khuder等还对研究对象进行了队列研究和病例对照研究。其中,队列研究的结果显示女性乳腺癌发病的相对风险为0.78,而病例对照研究的结果显示女性乳腺癌发病的相对风险为0.87。

最近,Agrawal和Fentiman在2008年发布的一篇研究报告中提到,非甾体类抗炎药可以降低20%的乳腺癌发病风险。他们认为乳腺癌患者可以将非甾体类抗炎药作为姑息治疗药物与激素疗法联合使用。然而,目前仍没有就何种非甾体类抗炎药的作用效果最佳、最适给药剂量和最适给药时间达成共识。

因为非甾体类抗炎药(特别是阿司匹林)在降低乳腺癌发病风险方面一直存在争议,本文对2000-2012年PubMed平台上可免费获取的流行病学研究报告进行了回顾总结,所使用的检索词包括“阿司匹林或乙酰水杨酸和乳腺癌”“非甾体类抗炎药”“临床研究”和“流行病学报告”。

简而言之,本文旨在探讨阿司匹林是否可以降低乳腺癌的发病风险,以及寻找阿司匹林的最佳给药方式。为了使本文更具条理性,我们将文章划分为三大章节:(1)流行病学研究;(2)阿司匹林是一种肿瘤转移抑制剂;(3)阿司匹林的作用机制。本文所涉及的文献如表I所示,由于图标篇幅过大,未将其放入文中。

流行病学研究

本章节对20项研究报告进行了回顾总结,其中包括12项队列研究和8项病例对照研究。所有报告的研究对象均为确诊的乳腺癌患者,患者的基本住院信息均齐全。本章节将按照时间顺序依次介绍2000-2012年的流行病学研究报告。

队列研究部分

2002年Johnson和同事在美国开展了一项队列研究,旨在研究阿司匹林(或含阿司匹林成分的药物)、非甾体类抗炎药和关节炎药物对27,616位绝经后女性乳腺癌发病风险的影响。在研究开始后6年,有低于4%的女性罹患乳腺癌。

考虑到阿司匹林小组女性在乳腺癌确诊前每周至少服用6次阿司匹林药物,Johnson等对其乳腺癌发病相对风险进行多变量校正,校正后相对风险RR=0.71。同样,他们也对非甾体类抗炎药组女性的乳腺癌发病相对风险进行了校正,校正后相对风险RR=1.01。

2003年妇女健康倡议(WHI)机构开展了一项队列研究,对80,741位绝经后女性10年内的乳腺癌发病风险进行了分析。在研究期间,有低于2%的女性罹患乳腺癌。研究结果提示,非甾体类抗炎药用药时间为5-10年、每周定期服用2片或以上药物女性的乳腺癌发病率降低21%。

非甾体类抗炎药服用时间长于10年女性的乳腺癌发病率降低28%。阿司匹林服药剂量高于100 mg/d女性的乳腺癌发病风险降低21%;相比之下,布洛芬的作用效果更明显,布洛芬服药量高于100 mg/d女性的乳腺癌发病风险降低49%。

此外,他们还发现非甾体类抗炎药对体型较胖、缺乏锻炼、晚孕、具有乳腺癌家族史和接受过激素治疗女性的作用效果更明显。然而,他们并没有对乳腺癌患者的肿瘤是否为原位瘤、是否发生侵袭转移等问题进行说明。

同年在美国开展的另一项研究中,科研人员发现阿司匹林具有肿瘤预防作用,它可以降低男性和女性肿瘤患者的死亡率。此研究的数据来源于两次美国全国健康和营养检查调查(NHANES,第一次为1971-1975年,第二次为1976-1980年)。然而,阿司匹林的肿瘤预防有效强度取决于患者的性别、年龄和肿瘤类型。

研究结果表明,对阿司匹林女性服用者来说,乳腺癌和卵巢癌患者的死亡率明显降低。对阿司匹林男性服用者来说,肺癌患者的死亡率明显降低。此外,他们还发现每天服用阿司匹林、连续服药5年可能会增加人群的膀胱癌和中枢神经系统癌症发病风险。

科研人员在美国加利福尼亚开展了一项关于评估乳腺癌发病风险与服用非甾体类抗炎药间关系的研究,该研究共纳入114,640位教育工作者。众所周知,加利福尼亚是乳腺癌的高发病区,该研究共持续6年,研究开始时,所有的研究对象均非肿瘤患者。

研究期间共有2,391位女性罹患乳腺癌,可以将这些乳腺癌患者分为两个小组:(1)原发性乳腺癌;(2)转移性乳腺癌。所研究的药物包括阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚。尽管对乙酰氨基酚常用于缓解疼痛,但是为了进行便于进行比较也将其纳入分析。

队列研究结果表明,乳腺癌发病风险与不定期服用阿司匹林、不定期服用布洛芬联合阿司匹林没有相关性。1996年,有科研人员发布过类似的阿司匹林研究报告。

此外,雌激素受体阳性/孕激素受体阳性(ER+/PR+)乳腺癌患者在长期服用阿司匹林药物后,其乳腺癌发病风险并没有出现明显差异。与此同时,ER-/ PR-乳腺癌患者每天服用阿司匹林、连续服用5年以上,其乳腺发病风险有升高趋势。对ER-/ PR-乳腺癌患者来说,长期每天服用布洛芬也会提升其乳腺癌发病风险。

然而,该研究的人员并没有对其结果进行验证,他们认为长期每天服用非甾体类抗炎药升高乳腺癌发病风险可能是一种意外事故。

Kirsh和同事开展了一项研究,旨在探究阿司匹林和非甾体类抗炎药对ER+或ER-、PR+或PR-、有吸烟和饮酒嗜好女性乳腺癌发病风险的影响(对照组为随机选择的女性)。该研究的入选标准为每天服用阿司匹林(用药时间超过2个月)、每次用药剂量为325 mg(78%)的阿司匹林用药者。

非甾体类抗炎药可以降低女性的乳腺癌发病风险,同样可以降低ER+/ PR+女性和ER-/ PR-女性的乳腺癌发病风险。该研究的人员认为,当用药时间超过7年时,非甾体类抗炎药可以更有效地降低女性乳腺癌发病风险。

2004年Terry和同事开展一项对比性研究,旨在分析非甾体类抗炎药对激素受体-阳性/阴性乳腺癌患者及健康人群肿瘤发病危险的影响;此研究不考虑患者的年龄因素。研究发现,相比不服用阿司匹林者,每周服用1次阿司匹林、连续用药6个月可降低女性的乳腺癌发病风险。相同用药情况下,布洛芬却不能降低女性的乳腺癌发病风险。此外,扑热息痛也不能降低女性的乳腺癌发病风险。

与激素受体阴性患者相比,阿司匹林可以降低激素受体阳性乳腺癌患者的肿瘤发病风险。阿司匹林虽然可降低女性乳腺癌发病风险,特别是绝经后女性(ER+/ PR+,ER+/ PR-,ER-/ PR+),却不能降低ER-/PR-女性的肿瘤发病风险,这表明它可能仅对特定乳腺癌亚型有肿瘤预防作用。

2005年该科研小组发布了一篇与上述研究相关的报道,此研究纳入了444例新诊乳腺癌患者,乳腺癌患者总人数上升至7,006人。他们从患者肿瘤的激素受体状态角度,深入分析了非甾体类抗炎药使用与乳腺癌发病风险之间的关系。该报道的分析结果显示,长期服用非甾体类抗炎药可以降低女性的乳腺癌发病风险,这种作用不受药物类型和肿瘤激素受体状态的影响。

2004年在丹麦开展了一项为期9年的队列研究,该研究共纳入29,470位公民,旨在比较阿司匹林不同剂量(75 mg、100 mg和150 mg)对女性肿瘤发病率的影响。研究期间,共有2,381位公民罹患肿瘤,而国家的预期肿瘤发病率2,187例。其中,有149位乳腺癌患者,女性148例、男性1例。尽管他们的研究很有价值,但是他们所提供的证据并不足以支持:将低剂量阿司匹林作为肿瘤预防药物。

同年,Harris和同事报道了相同的研究结果,阿司匹林在用药剂量为150 mg时具有肿瘤预防效果,但是他们并没有对研究中的其他肿瘤发病风险因素进行分析。

2008年丹麦一个科研小组发布另一项研究报告,该研究的对象资料来自于丹麦饮食、癌症和健康队列研究数据库(1993-1997年)。该研究共纳入28,695位丹麦女性,其年龄为50-64岁。该研究还对肿瘤激素受体状态外的其他风险因素进行了评估,例如用药频率、用药时间。

研究结束时(历时7.5年),仅有847位女性罹患乳腺癌。有趣的是,该小组研究结果显示非甾体类抗炎药(包括阿司匹林)并不能降低女性的乳腺癌发病风险。与没有服用非甾体类抗炎药的女性相比,服用非甾体类抗炎药反而会升高女性的乳腺癌发病率。例如,相比非甾体类抗炎药(不包括阿司匹林)服药者,阿司匹林服药者的乳腺癌发病率有升高趋势。

2005年Cook等发布了一项相关的队列研究报告。该研究共纳入39,876位健康女性,并将其随机分为两组:阿司匹林组和阿司匹林安慰剂组。阿司匹林组女性每天服用100 mg低剂量阿司匹林,连续服药10年。阿司匹林安慰剂组女性每天服用等剂量的安慰剂。研究发现,该剂量阿司匹林并不能降低女性的肿瘤发病风险(非黑色素性皮肤癌除外);其中,乳腺癌发病患者数为1,230例。

同样,阿司匹林安慰剂组女性的肿瘤发病率与阿司匹林组女性没有明显差异。这种相悖的研究结果可能与阿司匹林的用药剂量有关,因为有研究表明低剂量阿司匹林并不能抑制COX-2酶的活性。因此,要想更好地提升阿司匹林的肿瘤预防作用,应该坚持长期服用阿司匹林。

2005年另一小组也发布了相同的研究结果,该研究共纳入77,413位女性,随访10年。该研究的样本数是Cook等小组所开展研究样本数的两倍。研究结束时,所有参与研究的女性均完成了肿瘤预防研究II营养队列研究(1997-1999年)所提供的调查问卷。与先前的队列研究结果一致,平均每月服用60片或更多非甾体类抗炎药并不能显著降低女性的乳腺癌发病率。

2007年科研人员根据美国肿瘤预防研究II营养队列研究所提供的数据,对长期高剂量服用阿司匹林(325 mg/d)与10种不同类型肿瘤(包括乳腺癌)发病率间的关系进行了分析。研究对象为1992-1993年确诊的肿瘤患者,随访时间至2003年。研究结束时,有10,931位男性和7,196位女性确诊为肿瘤患者。

结果显示,男性肿瘤发病率与5年或长期服用阿司匹林有关。相反,女性肿瘤(包括乳腺癌)发病率却与服用阿司匹林没有相关性。先前有报道称低剂量、短期服用阿司匹林不能降低肿瘤发病风险。然而,该研究结果提示高剂量服用阿司匹林也不能降低肿瘤发病风险。

2007年另一小组开展了一项队列研究,该研究共纳入22,507位女性,旨在评估阿司匹林对55-69岁吸烟女性乳腺癌发病风险的影响。他们发现阿司匹林可以降低吸烟女性的乳腺癌发病风险,但对不吸烟女性和曾经吸烟女性的乳腺癌发病风险没有影响。

众所周知,吸烟可以降低机体的COX-2表达水平,这似乎可以解释上述研究结果。然而,后续研究却没有得到相同结果,他们发现患者的乳腺癌发病风险与是否吸烟无关。最后,Bardia和同事推测阿司匹林可以降低4.7%的肿瘤发病率和3.5%的肿瘤死亡率,以及降低7.6%的心血管疾病死亡率。

尽管该研究结果十分有前景,有助于开展下一步研究,但是它仍存在多项不足,例如没有提供患者的给药剂量、给药时间以及研究对象的入选标准等资料(该研究所纳入的对象为绝经后白人女性)。

另一项前瞻研究对35,323位女性的乳腺癌发病风险进行了评估,旨在探究非甾体类抗炎药和生活方式对乳腺癌发病风险的影响。与不服用阿司匹林的女性相比,每周服用4次低剂量阿司匹林、连续服药10年可以降低女性的乳腺癌发病风险。

有趣的是,频繁服用高剂量的阿司匹林却会增加女性的乳腺癌发病风险。该研究结果显示,长期服用低剂量非甾体类抗炎药或适度频率服用高剂量非甾体类抗炎药对女性有肿瘤预防作用,而频繁服用高剂量阿司匹林会增加女性的肿瘤发病风险。

2007年Gill和同事发布了一篇队列研究报告,该研究评估了乳腺癌发病风险与肿瘤激素受体状态、种族和非甾体类抗炎药(阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吲哚美辛)的相关性。本研究共纳入98,920位女性,涉及非洲裔美国人、白种人、日裔美国人、拉丁裔、夏威夷土著居民以及其他尚未记录的种族。该研究开展时间为1993-1996年。研究结果显示,阿司匹林与乳腺癌发病风险无关。

非甾体类抗炎药对白人和非裔美国人女性具有肿瘤保护作用、对至少一个激素受体阳性的女性具有肿瘤保护作用。总之,研究结果表明非甾体类抗炎药可以降低女性的乳腺癌发病风险,不过这种作用关系受服药时间、种族和激素受体的影响。此外,服用非甾体类抗炎药超过6年可以降低女性30%的肿瘤发病风险。

总之,上述所有队列研究并不足以支持这一论点:将阿司匹林作为降低乳腺癌发病风险的潜在药物。换句话说,虽然有些研究结果表明长期服用阿司匹林可以发挥肿瘤预防作用,然而关键问题是长期服用阿司匹林会带来很严重的副作用,例如消化性溃疡和消化道出血。因此,医生在给有乳腺癌发病风险的女性开阿司匹林治疗处方时,要慎重考虑阿司匹林的副作用,特别是消化道出血。

病例对照研究部分

2000年,英国科研人员发布了一份1993-1995年的病例对照研究报告。该研究共纳入12,174位女性肿瘤患者,并将其分为两个小组:(1)胃肠道癌症(食道、胃、胰腺、结肠和直肠);(2)非胃肠道癌症(膀胱癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌)。对照组为34,934为健康女性。女性服用阿司匹林或非甾体类抗炎药3年后,对其药效进行评估。研究结果显示,各小组间没有统计学差异。

杜克大学的一个小组报道了类似的研究结果,他们在美国北卡罗莱纳开展了一项1996-2000年的病例对照研究。研究结果显示,非甾体类抗炎药可以升高女性的乳腺癌发病风险。

2001年一项在加拿大开展的病例对照研究(包括3,133位女性患者和3,062为健康女性)提示,服用非甾体类抗炎药对女性有肿瘤保护作用,这与上述两项报告的结果相悖。他们发现每天服用非甾体类抗炎药、连续服用2个月以上可以降低24%的乳腺癌发病风险;此外,长期服用非甾体类抗炎药(用药时间8年以上)同样具有肿瘤预防作用。

为了确定阿司匹林的最佳给药剂量,García-Rodríguez等开展了一项病例对照研究。该研究共纳入3,708例女性,并按照阿司匹林给药剂量75 mg、150 mg、300 mg对患者进行分组。研究结果提示,相比高剂量组,低剂量阿司匹林的肿瘤预防作用效果更明显。而阿司匹林与其他非甾体类抗炎药在肿瘤预防效果上没有显著差异,非甾体类抗炎药的用药时间与其肿瘤预防作用没有相关性。

大多数流行病学研究着重于阿司匹林的量效作用;只有少数研究将其用药时间作为阿司匹林发挥肿瘤预防作用的关键因素。Swede和同事进行了一项病例对照研究,旨在探究用药时间对阿司匹林肿瘤预防作用的影响。该研究共纳入1,478位乳腺癌患者和3,383位健康女性。

研究结果显示,阿司匹林用药时间是影响乳腺癌发病风险的重要因素。每周服用阿司匹林1次、连续用药1年女性的乳腺癌发病相对风险为0.84;每天服用阿司匹林1次、连续用药10年或更久女性的乳腺癌发病相对风险为0.74。

此外,科研人员在美国东南区域开展了一项更为专业的研究,旨在评估白介素-6(IL-6)基因突变、阿司匹林与乳腺癌发病风险之间的关系。根据研究对象的种族将其分为四个小组:非西班牙裔白人乳腺癌患者组和同种族健康女性对照组、土著拉丁裔美国人乳腺癌患者组和同种族健康女性对照组。

在拉丁裔美国人乳腺癌患者组,绝经状态、研究开始前没有使用激素类药物且近期使用阿司匹林女性的乳腺癌发病风险显著降低。然而,在非西班牙裔白人乳腺癌患者组女性的乳腺癌发病风险没有显著降低。

此外,IL-6基因的基因型和单体型可以显著影响阿司匹林和乳腺癌发病风险间的关系。阿司匹林对研究开始前没有使用过激素类药物女性的肿瘤预防效果更显著。他们认为IL-6可能会干扰机体的炎症通路或雌激素信号,因为IL-6可以与阿司匹林发生作用。

研究结果提示,雌激素不存在时,机体的 IL-6表达水平和炎症反应水平较低,从而发挥一定的肿瘤预防作用。此外,雌激素本身可以调控机体的IL-6水平;因此,只有在不存在雌激素的情况下才能有效观察阿司匹林的作用效果。总之,他们认为IL-6可能会影响雌激素、阿司匹林和乳腺发病风险之间的作用关系。

阿司匹林是一种肿瘤转移抑制剂

研究发现,阿司匹林不仅是一种肿瘤预防药物,还是一种肿瘤转移抑制剂。众所周知,乳腺癌患者在治疗(化疗、放疗、手术)后发生肿瘤转移的概率为50%。

乳腺丝抑蛋白(Maspin,乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂)通常在正常乳腺上皮细胞中高水平表达,在乳腺癌细胞中低水平表达。乳腺丝抑蛋白是一种肿瘤抑制丝氨酸蛋白酶,在乳腺上皮细胞、前列腺、表皮、肺和角膜基质细胞中组成性表达。有趣的是,这种蛋白可以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,是一种肿瘤抑制因子。

Girish和同事发现,阿司匹林以胰岛素非依赖性的方式促进一氧化氮(NO)合成,从而上调乳腺癌细胞中的乳腺丝抑蛋白至正常细胞水平。一项在印度开展的流行病学研究显示,阿司匹林对乳腺癌患者的肿瘤转移率具有一定影响。这项研究共纳入35位接受过化疗、放疗和/或手术的乳腺癌患者,年龄为41-64岁。

患者每天按75 mg/70 kg体重的用药剂量服用阿司匹林,连续用药3年。在此期间,定期测量患者的血清NO水平和乳腺丝抑蛋白水平,并借助活检技术定期对患者的肿瘤转移情况进行监测。对照组包括35位健康女性,定期测量她们的血清乳腺丝抑蛋白水平。

结果显示,阿司匹林治疗24小时后患者的血清乳腺丝抑蛋白水平显著升高;在3年治疗过程中乳腺癌患者的血清乳腺丝抑蛋白一直维持较高水平。整个研究期间,有6位乳腺癌患者发生肿瘤转移,其他患者均没有明显肿瘤转移迹象。他们认为乳腺癌患者在治疗后每天服用阿司匹林可以降低肿瘤转移概率,这不受患者肿瘤分期的影响。

近期,在英国开展了一项大型研究,该研究共纳入17,285为肿瘤患者,旨在评估阿司匹林对远距离转移性肿瘤和腺癌保护作用的差异。根据患者肿瘤转移器官的不同,将其分为四个小组:(1)远距离转移(肝脏、肺、骨骼、大脑等组织);(2)特定区域转移;(3)局部侵袭;(4)患者病情快速恶化,没有足够临床信息。

研究结果显示,服用低剂量(≤5 mg/d)缓释剂型阿司匹林可以降低特定肿瘤(30%-40%)和腺癌(50%)的远距离转移风险。此外,阿司匹林对腺癌(例如乳腺癌)患者具有重要影响,特别是接受过手术切除的患者。他们认为阿司匹林主要通过血小板调控其抗肿瘤转移作用。

因为血小板可以参与肿瘤发生发展、转移等过程,并对血液中发生转移的肿瘤细胞具有保护作用。此外,血小板可以激活机体的凝血系统,加速微血栓形成,从而有助于肿瘤细胞定位于靶组织。众所周知,多种类型肿瘤组织中都有血小板聚集现象,并将其作为患者的不良预后指标。

关于阿司匹林与乳腺癌转移的关系,伯明翰妇女医院和哈佛医学院联合开展了一项研究,旨在评估阿司匹林能否降低乳腺癌患者的死亡风险。此研究共纳入4,164位女性患者(1976-2002年罹患乳腺癌的患者;随访至患者死亡或2006年6月)。研究结果表明,阿司匹林可以降低患者的乳腺癌转移和死亡风险。

上述有关阿司匹林与肿瘤转移的临床研究表明,阿司匹林可以抑制肿瘤细胞向其他组织的侵袭,甚至可以抑制转移瘤的形成。不过,长期服用和定期服用阿司匹林是其发挥抗肿瘤转移作用的两大必备条件。

阿司匹林的作用机制

可以根据非甾体类抗炎药对COX(环氧化物酶)的不同作用机制进行分类:经典的非甾体类抗炎药(包括阿司匹林)和COX-2抑制剂(最常用的是塞来昔布和罗非考昔)。

经典的非甾体类抗炎药和阿司匹林可以与花生四烯酸竞争COX酶上的活性位点,从而抑制COX-1和COX-2的活性;这是一种快速且不可逆转的结合,随后COX-1的第530位丝氨酸发生共价乙酰化修饰,从而阻断花生四烯酸的氧化(如图1所示)。

图1. 阿司匹林的作用机制。COX,环氧化酶;PG,前列腺素;TXA2,凝血噁烷A2;NSAIDs,非甾体类抗炎药;COXIBs,COX-2选择性抑制剂。

然而,在相同情况下COX-2却仍能将花生四烯酸转化为羟基廿碳四烯酸(HETE),而不是转化成PGG2。另一方面,COX-2特异性抑制剂可以与其第523缬氨酸位点结合,却不能与COX-1结合,因为COX-1的结合位点被异亮氨酸残基封闭。这种不同结构可以解释阿司匹林对COX-1和COX-2的抑制程度差异。

众所周知,COX酶有两种不同亚型:COX-1和COX-2。其中, COX-1通常组成性表达,而COX-2一般诱导性表达,后者可以参与机体的炎症反应和早期肿瘤发生过程。COX-1可以维持机体的正常稳态,比如血管上皮通过分泌COX-1发挥抗血栓作用、胃粘膜通过合成COX-1发挥细胞保护作用。

此外,COX-1还可以引发血小板聚集,抑制机体异常出血。另一方面,COX-2除了参与组织损伤反应外,通常还在大脑、肾脏、胰岛细胞、卵巢、妊娠期子宫和肠道等组织中组成性表达。此外,COX-2在多种肿瘤细胞中也有表达,它可以参与肿瘤的发生发展、细胞凋亡和血管新生等过程。

由于COX-1和COX-2基因在染色体上的位置不同,所以它们的表达和调控方式存在差异。近期,科研人员发现了一种COX-1剪接变体COX-3,它是COX酶的第三种亚型。据报道,COX-3在发烧和疼痛反应中发挥了重要作用。

这些COX酶都可以催化花生四烯酸生成前列腺素内过氧化物(前列腺素H2)和凝血噁烷。COX-1和COX-2参与调控胃、血小板、肾脏和肠道的正常生理功能。众所周知,阿司匹林和非甾体类抗炎药的主要副作用包括引发胃病、肾功能不全以及破坏血管内稳态,因为它们可以降低这些器官中的前列腺素水平。

前列腺素(PG)是一种生物活性维持时间很短的化合物,可以作为局部递质调控正常细胞反应。然而,前列腺素似乎可以加重患者的病情(例如炎症反应)。此外,前列腺素还参与肿瘤发生过程,多种不同类型肿瘤组织的前列腺素水平均显著高于正常组织。

研究发现,肿瘤组织毗邻的正常基质细胞可以表达COX-1,肿瘤细胞却不能表达COX-1。相比之下,肿瘤细胞可以高水平表达COX-2,基质细胞也可以表达COX-2。这就是恶性乳腺癌细胞比良性肿瘤细胞或正常乳腺细胞产生更多前列腺素样物质的原因。

实验性数据表明,肿瘤抑制基因APC突变可以提高核转录因子PPAP-δ的表达水平,从而诱发肿瘤细胞表达COX-2。此外,脂多糖(LPS)也可以通过MAPK和PKC通路诱发肿瘤组织表达COX-2。神经酰胺-诱发性MAPK活化可以激活c-Jun N端激酶(JNK),从而促进乳腺上皮细胞表达COX-2基因。

COX-2诱发性表达可以促进乳腺组织细胞产生前列腺素,前列腺素可以间接提高细胞的增殖水平,从而上调雌激素的局部生物合成和芳香化酶的基因表达。研究发现,高水平前列腺素与患者的肿瘤转移能力和不良预后具有一定相关性。

因此,非甾体类抗炎药可以通过抑制COX-2下调前列腺素合成水平,不过这一过程是可逆的。对肿瘤激素受体阳性女性来说,阿司匹林可以抑制芳香化酶活性,从而降低乳腺内前列腺素和雌激素水平。研究发现,E2前列腺素(PGE2)可以上调芳香化酶的转录,提升雌激素水平,从而促进雌激素依赖性乳腺癌的发生。

研究发现,乳腺组织中的COX-2诱导性过表达及其主要产物PGE2与芳香化酶催化性的雌激素合成相关。此外,流行病学研究结果提示激素受体阳性乳腺肿瘤对阿司匹林的反应更强烈。阿司匹林和非甾体类抗炎药对乳腺癌的肿瘤预防程度可能与肿瘤组织的激素受体状态相关。

例如,2004年的一项病例对照研究显示阿司匹林和非甾体类抗炎药可以降低激素受体阳性女性的肿瘤发病风险降低,却不能降低激素受体阴性女性的发病风险。此外,COX-2与机体内的致癌物质活化、变异发生、血管新生、凋亡和转移抑制相关。

研究发现,抑制COX-2可以阻断这些病理过程的发生;而阿司匹林和水杨酸盐可以抑制IKKα活化,从而阻断NF-κB相关细胞存活信号通路,最终导致细胞死亡。

分子学研究表明,恶性乳腺肿瘤组织中COX-2过量表达与HER-2/Neu等致癌基因表达具有很强的相关性。免疫组织化学结果显示,乳腺肿瘤组织中COX-2表达和MDR1/Pgp 170表达具有一定相关性,其中P-糖蛋白过量表达与肿瘤化疗耐药性密切相关。

关于阿司匹林的抗肿瘤转移活性,研究发现每日服用阿司匹林可以抑制传统抗肿瘤治疗后的肿瘤转移。阿司匹林的抗肿瘤转移活性主要与乳腺丝抑蛋白(Maspin)相关。乳腺丝抑蛋白是一种42 kDa丝氨酸蛋白酶抑制剂。正常乳腺上皮细胞过量表达乳腺丝抑蛋白,乳腺癌细胞却低水平表达乳腺丝抑蛋白。

因此,乳腺癌组织的乳腺丝抑蛋白表达缺失已经成为侵袭性和转移性肿瘤的判断指标。研究发现,阿司匹林可以提高机体的血清一氧化氮(NO)水平和乳腺丝抑蛋白表达水平。一氧化氮和乳腺丝抑蛋白可以在体外抑制乳腺癌细胞生长,还可以抑制动物模型内的肿瘤侵袭和转移。

这些研究结果表明,阿司匹林在肿瘤发展任何阶段均可以促进肿瘤细胞合成乳腺丝抑蛋白,而乳腺丝抑蛋白在肿瘤发展任何阶段均可以发挥肿瘤抑制作用。研究发现,乳腺丝抑蛋白在乳腺癌组织中表达下调,在侵袭性肿瘤中不表达;因此,乳腺丝抑蛋白的表达合成和水平下调可能与肿瘤的类型和分期相关。

此外,有研究报道乳腺丝抑蛋白可以抑制肿瘤血管新生。

2008年Burnett和同事开展了一项研究,旨在探讨炎症反应与肿瘤血管新生的关系以及阿司匹林对其的调控作用。他们认为阿司匹林通过诱导MCF-7细胞表达IL-10干扰巨噬细胞的正常调控作用,提示阿司匹林可以调控肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)活性,而肿瘤相关巨噬细胞参与了肿瘤的血管新生和侵袭过程。

最后,关于阿司匹林的抗肿瘤作用机制,Spitz等研究了乙酰水杨酸(ASA)和水杨酸(SA)对肿瘤细胞生存能力和葡萄糖代谢的影响。两种药物可以修饰糖酵解限速酶-磷酸果糖激酶(PFK)的四级结构,抑制细胞的葡萄糖消耗和PFK活性,从而降低人类乳腺癌MCF-7细胞的生存能力。

结论

在新型肿瘤治疗和预防药物的研发过程中,最具意义的科研成果就是发现了COX-2抑制剂类药物。这些药物可以直接干扰肿瘤的发生发展过程,从而诱发肿瘤细胞凋亡。阿司匹林是过去100年里最具代表性的药物,目前仍处于研究阶段。

乳腺癌组织中的COX-2基因过量表达。肿瘤组织的COX-2酶含量与肿瘤细胞密度成正比。此外,有些研究报道肿瘤患者的前列腺素水平与其不良预后密切相关,例如肿瘤转移风险、存活率降低等,因此目前已经将前列腺素水平作为疾病分期的诊断指标。

为了更好地评估阿司匹林的肿瘤预防和抗肿瘤转移作用,有必要对本文所涉及流行病学研究中的标准进行统一化处理,例如用药时间、用药剂量。因为这些流行病学研究涉及很多变量因素,所以有必要着重考虑“统一标准”这个问题。

通过文献总结归纳可以发现,阿司匹林具有肿瘤预防作用的,在用药剂量高于100 mg/d、用药时间超过3年或更长时可以降低乳腺癌的发病风险。这些研究表明,阿司匹林只有在长期用药且规律性用药的前提下才能发挥肿瘤预防和抗肿瘤转移作用。

肿瘤发生是一个复杂的多因素过程,随着肿瘤行为的研究深入,科研人员发现了多种效果好、副作用小的肿瘤治疗策略。尽管阿司匹林对部分女性具有一定肿瘤预防作用,但是有药物禁忌的女性应该谨慎用药。总而言之,阿司匹林是一种值得考虑的肿瘤预防和治疗药物,不过目前它仍处于研究之中。

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编辑: 李曰

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