手术切除是GIST的主要治疗手段，由于GIST鲜有淋巴结转移，可以不作淋巴结清扫。GIST的生长特点是悬垂式，非浸润性，所以扩大性切除病灶并无裨益。在Sloan-Kettering纪念癌症中心，200例GIST患者中， 83%的患者（80/93例）可行根治性切除，术后5年生存率为54%。在多参数分析中发现只有肿瘤大小是独立的预后指标，肿瘤>10cm的患者5年生存率仅20%[17]。
M.D. Anderson癌症中心的学者随访了201例经过手术、术后辅助治疗及复发转移的GIST患者，结果中位生存期为29个月，多因素分析发现手术切除不彻底和肿瘤浸润周围器官明显不利于生存。即使再次手术完全切除病灶，只有10%的患者能无病生存[18]。
辅助性放疗在GIST收效甚微，只对胃或直肠GIST手术切缘阳性者进行放疗，照射剂量5040-5100cGy[19、20]。Crosby等[21]对10例转移的小肠GIST进行放疗，结果所有的患者均复发，但其中6例在放射区域以外复发，因此作者认为该6例通过放疗得到了局部控制。姑息性放疗有时用于肝脏、盆腔或腹壁转移的止痛性照射。从目前结果看，无论辅助放疗或姑息性放疗，具有说服力的证据都不充足。
Edmondson等[22]对21例GIST和18例平滑肌肉瘤进行化疗，结果前者的疗效为33%，后者疗效达到惊人的61%，因此认为软组织肿瘤对化疗敏感，GIST对化疗不敏感。当前化疗药物的单药有效率都<10%，包括阿霉素类、紫杉类、异环磷酰胺、足叶乙甙、健择、丝裂霉素及氮烯眯胺等。在10组化疗临床研究中（药物包括阿霉素类、紫杉类、烷化剂类、铂类及足叶乙甙类，单药或联合化疗），仅有一组报道提示化疗有效率在27%，4组有效率在5%-7%，其余5组均无效，化疗的中位生存期14个月，常规化疗的效果之差由此可见[23]。但是Mayo医院个别报告, DTIC +MMC +ADM +PDD化疗，同时用集落刺激因子支持，客观有效率达67%[24]。
对已有转移或腹膜有多个小结节病灶术后进行化疗并未显示患者受益，由于尚无大宗研究提示辅助化疗有益，除非探索性研究，GIST进行辅助化疗是不合适的[23]。
肝脏和腹膜是GIST最常见的两个转移部位,死亡前患者90%有腹膜浸润。腹腔灌注化疗有一定疗效，尤其是腹膜有病灶的患者在姑息性切除术后或腹膜有复发转移。该方法易于操作、安全性好，偶有肠道粘连引起肠梗阻。Eilber等[25]曾报告米托蒽醌单药腹腔灌注治疗54例腹部间质瘤术后患者，20mg/m2，2-3周一次，共进行4-6个疗程; 中位随访37个月，有17%（9/54例）死亡，69%发生肝转移，48%腹膜复发，腹膜复发率明显降低了（既往的术后腹膜复发率在70%-90%），患者的生存期由8个月延长到21个月。在M.D.Anderson癌症中心和Sloan-Kettering纪念癌症中心，对于格列卫耐药的腹膜转移患者，仍使用灌注化疗，化疗药物可选用阿霉素和顺铂。
由于GIST是富血管肿瘤，GIST肝转移患者可进行肝动脉栓塞术或肝动脉栓塞化疗术（TACE）。有报告对14例GIST肝转移患者, 用明胶海绵与顺铂粉剂混匀后栓塞肝动脉，之后灌注长春瑞滨，平均介入治疗2次，结果10/14例（70%）获得PR，疗效持续10个月，介入治疗效果明显优于全身化疗[26]。对于肝病灶复发再次治疗则未见疗效，提示栓塞化疗的疗效主要可能是由于梗死效应，而非化疗的作用，单纯肝动脉介入化疗亦无效。另有一组16例，用顺铂、阿霉素、丝裂霉素、液碘油和聚乙烯乙醇颗粒进行TACE，每个月1次，进行1-5次，结果有效率13%，稳定69%，疾病中位进展时间8个月 [27]。
对于复发转移的患者仍推荐进行再手术治疗，但手术只限于解除症状，价值有限。Dematteo等[28]对113例GIST肝转移中的34例患者进行手术，结果1年、3年生存率分别为90%和58%。M.D.Anderson癌症中心对122例患者术后随访两年，结果60%复发，再手术后的中位生存期仅15个月[29]。Sloan-Kettering纪念癌症中心报道[18]，对于80例患者中位随访24个月，40%（32/80例）术后复发，最先复发转移部位肝脏占2/3，腹膜占1/2；又对60例复发患者研究，发现中位生存时间为20个月，33%（20/60例）的患者再次术后出现复发，中位随访13个月，只有5%（3/60例）的患者无病生存；然而预后单因素分析，手术彻底与否同患者生存时间无关 [29]。
总之，在格列卫出现之前转移复发的GIST的疗效非常有限，其治疗模式主要是手术，化疗和放疗效果均不理想，常规化疗的有效率仅有4.4%（12/270例），放疗的缓解率< 5%；大多数（85%）GIST术后复发在所难免。GIST复发或转移以腹腔和肝脏多见，治疗也以局部治疗为主，如腹腔灌注化疗或肝动脉介入栓塞化疗。即使联合使用所有的治疗手段，诸如手术、化疗、介入栓塞及放疗，GIST的预后仍不尽人意。在格列卫出现后，情况就根本不一样，尤其对于转移性GIST，已有人主张将格列卫用于辅助治疗。
4.格列卫概况
格列卫（Gleevec or Glivec）系商品名,其通用名为甲磺酸伊马替尼（Imatinib），代号为STI571，化学名为：4-[（4-甲基-4-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-（吡啶）-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐；属于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为C29H31N7OCH4SO3，分子量为589.7。由于最初格列卫是针对慢性粒细胞白血病（CML）的分子起因设计的，是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。格列卫的问世使得肿瘤治疗进入了分子靶向的时代，建立了未来药物治疗的一种发展模式，所以说具有划时代的重大意义。
早在1988年，人们就开始了酪氨酸激酶抑制剂的合成。当时有学者已经注意到BCR-ABL蛋白激酶的持续激活在CML的发病中起重要作用。在Druker的提议下，瑞士汽巴-嘉基药厂的一个研究小组开始寻找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通过筛选，确定了2-苯氨基嘧啶为先导化合物，通过构效关系分析，以酪氨酸激酶的ATP位点为基础设计合成了CGP5714B，也就是STI571。并首先证明该药是PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂，后来证明能特异性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性[30]。
研究发现，格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡[31]。
1992年汽巴-嘉基药厂实验室合成格列卫，1994年9月车间合成，1997年11月首次用于人体研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后进行了格列卫治疗CML 的I、II和III期临床试验。2001年5月10日被美国FDA批准用于治疗CML，2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症。
口服格列卫的生物利用度为98%，95%与血浆蛋白结合，代谢产物为N-去甲基哌嗪衍生物。该药的清除半衰期为18小时，活性产物半衰期为40小时，一周内可以排泻81%，其中大便排出68%，小便13%，约25%为原药排出，其余为代谢产物。常见的副作用有轻度消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，均可以耐受。剂量>600 mg/日时，副作用增加。
5.格列卫治疗胃肠间质瘤
格列卫是针对CML的分子起因—BCR/ABL设计的药物，在CML慢性期可以使得98%的患者血液学完全缓解，使得96%的患者疗效持续一年以上，单药治疗明显优于干扰素+阿糖胞苷。首先是Hirota等[16]观察到5例GIST患者有c-kit基因突变，导致了KIT酪氨酸激酶的活化。该机制如同BCR-ABL在CML上的作用一样，假定c-kit突变是GIST形成的关键步骤，这一大胆的假设，带来了一种新治疗模式的诞生。这时发现格列卫可以抑制酪氨酸激酶活性。Tuveson等[32]使用c-kit突变的两种GIST细胞，一种细胞系GIST882，一种GIST原代细胞，分别与格列卫共同培养，结果格列卫迅速消除了c-Kit酪氨酸磷酸化，继续培养出现细胞增殖减慢，诱发凋亡；很快这一实验发现就被用于临床。
格列卫治疗GIST首先由Joensuu 等[33]报道。患者是位50岁的中年女性，因腹部发现两个6.0 cm和10.0 cm大小的包块，行手术切除，术中发现腹腔多个小结节。术后病理证实为GIST，CD117+。术后一年半发现肝脏转移，先后给予含有阿霉素的方案化疗7周期、反应停（Thalidomide）加干扰素治疗近一年，复查肝脏病灶进展，多达28个病灶。从2000年3月开始用格列卫，参照CML用药给予400 mg/日。用MRI和PET来评价客观病灶，用药2周后病灶缩小52%（达到PR），治疗一年病灶继续缩小，肝脏病灶中6个完全消失；治疗后一个月PET检查，全部病灶为“冷区”。治疗期间患者对格列卫的副作用均可以耐受，全身状况明显改善。如此突出的疗效，开创了格列卫治疗GIST的新局面,促进了进一步的临床研究。
Van Oosterom 等[1]以格列卫治疗36例GIST I期临床研究，其中23例既往有过化疗史，30例发现肝转移；剂量从400 mg/日、600 mg/日、800 mg/日到1000 mg/日。在客观疗效上，36例中25例有效，7例稳定，4例进展（其中2例在入组3周内出现快速进展；2例在治疗16周后进展，1例在提高剂量后出现微效，另1例在停药后出现进展）。通过最短随访9-13个月，仍然有29例在继续接受该药的治疗。常见的副作用有皮疹（22例），水肿（30例），眼眶周围水肿（12例），腹泻（14例），恶心（17例），呕吐（11例）；骨髓抑制现象比治疗CML明显少见。作者认为，该剂量格列卫治疗GIST毒副反应可以耐受和易于处理。尽管可评价的客观有效出现较晚，但是临床症状的缓解出现早（27例入组有症状的患者24例在治疗一周内症状缓解。）。作者还推荐该药用于其它软组织肿瘤的剂量为400 mg，2次/日，但是治疗持续时间尚无定论。结果在治疗开始4个月中发现69%客观有效，随访18个月中仍有77%的患者在继续口服格列卫，66%疾病无进展。
Blanks 等[34]进行了格列卫治疗GISTII期临床研究,共36例患者，年龄平均为50岁，其中23例曾经化疗。随机分为400 mg/日、600 mg/日两组，如果口服400 mg/日病情进展则增加剂量为600 mg/日。35例可以评价，在治疗后1-3个月部分有效达19例（占54%），高剂量组与低剂量组之间无显著性差异。病情稳定者12例（占34%），仅4例（11%）患者进展。89%的患者临床症状改善且PET吸收值降低50%以上。3-4度毒副反应者9例（占26%），主要表现为出血、腹痛、电解质紊乱等。这一结果十分令人鼓舞，高度支持格列卫对于进展期的GIST这一分子靶向治疗理念的合理性、有效性。
Demetri等[35]进行的随机、多中心临床研究表明，在147例进展期GIST中，随机接受400 mg/日或600 mg/日的格列卫治疗。在138例可以评价的患者中，59例（40%）部分缓解，61例（41%）病情稳定，疗效持续6个月以上。尽管中位生存期尚未有结果，但是已有88%的患者生存一年以上。治疗期间仅有轻度~中度的毒副反应，如水肿、腹泻、乏力，均可以耐受。III度以上的毒副作用占21.1%，包括水肿、恶心、皮炎、消化道出血、粒细胞减少及肝炎。有5%的患者出现消化道肿瘤或胃肠外出血。两个剂量组治疗的患者在疗效、毒副反应上均无差异。尽管尚无完全缓解的病例，并有18例（12%）患者表现出对格列卫耐药，其中有5%的患者在治疗的最初两个月内即出现了原发性耐药。这不同于格列卫治疗CML急变期，后者中许多病例表现为有效后4个月内产生继发性耐药，可能的机制是：异常的激酶表达或药物结合位点的突变，可能与编码激酶KIT受体的外显子发生突变或存在检测不到的KIT亚型存在。至此，大量的临床病例研究表明格列卫治疗GIST有效安全。
86%的GIST患者有kit基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关。外显子11突变的格列卫治疗有效率为78.5%；外显子9突变的有效率为45%，未检测到突变的有效率仅有9%。外显子11突变、外显子9突变和无突变的患者的生存期分别为687天、187天和82天[36]。
