胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议

胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastro-entero-pancreatic neuroendocrine turnor， GEP-NET）是一组起源于神经外胚层，含神经内分泌颗粒的肿瘤。临床表现复杂多样，可无症状带瘤多年，可有消化道梗阻症状，或表现为腹痛、恶心和贫血等非特异性症状，对于典型的分泌型肿瘤，常表现为各种临床综合征。

大多数神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumor，NET）患者因缺乏特异性症状而延误诊断（平均延迟3~10年），增加了肿瘤转移的风险[1-2]。临床医师应警惕NET的相关临床表现，发现线索、及时进行定性及定位诊断。

1. GEP-NET临床表现

1.1 GEP-NET的主要症状与临床特征

GEP-NET分为无功能性和有功能性肿瘤，大多数GEP-NET为无功能性肿瘤，临床可无症状多年，或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象，尤其以肝转移多见，功能性GEP-NET尤其是胰腺的NET，临床可呈现特异性的综合征[3-4]。GEP-NET主要症状及临床特征见表1。

1.2 不同GEP-NET有不同的临床表现，有下列情况临床应高度怀疑GEP-NET[5]

1、促胃液素瘤（胃泌素瘤，gastrinorna）：促胃液素瘤是来源于胰腺α1细胞的肿瘤，是较为常见的GEP-NET，高胃酸分泌状态是其首要临床表现。可表现为：

1.消化性溃疡伴腹泻；

2.顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡，易复发；

3.胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡；

4.消化性溃疡常规药物治疗效果不佳；

5.有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞；

6.消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现；

7.慢性腹泻，抑酸治疗有效；

8.肝转移瘤伴消化性溃疡，无消化系原发性恶性肿瘤；

9.有胃泌素

表1 胃肠胰神经内分泌肿瘤主要症状与临床特征及相关激素检测

注：CgA为嗜铬粒蛋白A；5 ⅡT为5羟色胺；5 ⅢAA为5羟吲哚乙酸瘤或多发性内分泌肿瘤综合征（multiple endocrineneoplasia，MEN）-1型家族史伴有消化性溃疡或慢性腹泻者[6-7]。

2、分化好的神经内分泌瘤（曾称类癌，carcinoid）：是一组起源于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物。主要表现为：

1.腹部包块、长期体质量减轻、有腹泻病史；

2.不能解释的间歇性腹泻、面部毛细血管扩张、阵发性潮红或气喘等类癌综合征表现；

3.慢性低位不全肠梗阻伴便血，病程虽长，但一般情况尚可；

4.小肠类癌患者大多有腹痛、小肠梗阻和肿瘤转移的表现，发生率约占类癌总数的7%~28%[8]。

3、胰岛素瘤（insulinoma）：为胰岛β细胞瘤或β细胞增生造成胰岛素分泌过多，进而引起低血糖症的内分泌肿瘤，其胰岛素分泌不受低血糖抑制。清晨反复发生自发性低血糖，或低血糖发作于进餐延误、运动、劳累、发热等情况下；伴有昏迷或精神神经症状；给予葡萄糖后症状立即可缓解，即典型的Whipple三联征表现[9]。

4、胰高血糖素瘤（glucagonorna）：为胰岛α细胞瘤，可分泌过量的胰高血糖素。表现为无家族史的糖尿病或糖耐量异常、坏死性游走性红斑，伴口舌炎等临床三联征者需考虑胰高血糖素瘤。皮肤病变可发生在该肿瘤诊断前数年（最长报道为18年），表现为区域性红斑，也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。

5、血管活性肠肽（vasoactive intestinalpeptide，VIP）瘤：为胰岛D1细胞的良性或恶性肿瘤。表现为：

1.不明原因的慢性、反复发作性大量水样便，禁食72 h或用止泻剂无效，伴明显低钾血症；

2.粪便无脓血或脂滴，粪便常规检查无异常；

3.或呈现严重水泻、低钾及胃酸过少的Verner-Morrison综合征（亦称为WDHH综合征）。

6、生长抑素瘤（sornatostatinorna）：来源于胰岛D细胞，有糖尿病、胆囊结石和脂肪泻三联症。进一步测定血生长抑素、胰岛素等可进行定性诊断。

7、其他消化道内分泌瘤[10]：

1.促肾上腺皮质激素瘤。胰促肾上腺皮质激素瘤分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic horrnone，ACTH），引起库欣综合征（Cushing‘s syndrorne）。这种异位ACTH所致症状一般较严重，对化学疗法不敏感，侵袭性强，易转移。

2.胰生长激素释放因子（growth horrnone-releasing factor， GHRH）瘤。肢端肥大为其主要症状，若临床表现肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等，应考虑GHRH瘤合并胰岛素瘤或促胃液素瘤。

3.分泌甲状旁腺激素相关肽瘤（parathyroid hormone related peptide turnor，pTH-rP）。临床表现顽固性高钙血症而血清甲状旁腺激素正常或减低，需考虑其诊断，并进一步测定血清甲状旁腺激素相关肽及影像学检查。

2. GEP-NET的诊断

GEP-NET的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。由于此类肿瘤临床表现多种多样，对于出现以上临床表现或疑似患者，应采取实验室检查、定位诊断的方法明确，确诊依靠活组织检查或手术组织病理检查[11-12]。

2.1 实验室检查

1、血清嗜铬粒蛋白（又称铬粒素，chrornogranin， Cg）A是GEP-NET的通用指标，在所有GEP-NET中均有不同程度的升高，是一项很有价值的诊断和筛查指标。

Cg为一族分泌性蛋白，广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经分泌颗粒内，用免疫组织化学染色或放射免疫分析法检测均显示NET中CgA水平升高者占90%~100%[13-14]。出现可疑的临床症状，又缺乏特异性综合征表现的患者，可首先检测血CgA水平。

目前已知的神经内分泌标志物有神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、cg、突触素等，这些标志物大多用于肿瘤的免疫组织化学鉴定，能用作循环标志物的主要是Cg。萎缩性胃炎和使用PPI均可导致CgA水平升高，必要时应给予胃镜检查、胃内pH监测或停用相关药物[15]。此外，注意排除因肾功能不全及严重吸收不良综合征所致的CgA非特异性升高。

胰抑素（pancreastatin）是具有生物活性的CgA剪切片段，仅在转移性GEP-NET中才会升高，并且一些能造成CgA升高的混淆情况（例如使用PPI、萎缩性胃炎等）不会对其造成影响。

胰多肽（pancreatic polypeptide）是正常胰腺的产物，但在许多GEP-NET中也会升高，因此在某些情况下特别是CgA和cg另一亚型CgB均处于正常范围内时，胰多肽也可作为一个辅助性标志物[16]。

2、各种肽类激素如胰岛素、促胃液素等的测定主要用于功能性GEP-NET的诊断，对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测[17]（见表1）。

对于可疑胰岛素瘤的患者，空腹血免疫反应性胰岛素水平升高是更直接的诊断证据，其数值往往>25 mU/L。但由于外周血中的胰岛素受肿瘤分泌、代谢和其他脏器功能的影响，胰岛素水平有时可在正常范围内，如胰岛素水平与血糖不相称，测定C肽或前胰岛素将有助于诊断。除非发生转移，否则大多数胰岛素瘤CgA不升高。

促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值150 ng/L，若促胃液素水平>1000 ng/L即可诊断为促胃液素瘤，但许多患者的促胃液素水平不会达到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情况包括萎缩性胃炎、长期抑酸剂（如PPI）的使用、胃窦旷置、肾功能不全等。

因此在测定前10~14 d应谨慎地停用PPI，而以H2受体阻滞剂（H2 receptorantagonist，H2RA）作为替代治疗，但H2RA也应在测定前48 h停药，以免对结果造成干扰[18]。

空腹血浆VIP水平>200 ng/L对诊断VIP瘤具有重要意义。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤诊断的主要依据，一般认为当血清胰高血糖素>1000 ng/L即可诊断。

大多数直肠NET可分泌胰多肽、肠胰高血糖素、β-人绒毛膜促性腺激素或碱性磷酸酶。然而，上述标志物均阴性亦不能排除直肠病变的存在。胰岛素、促胃液素和胰多肽等在餐后显著升高，因此最好隔夜空腹后采血。除胰岛素外，肾功能衰竭患者中所有肽类标志物的循环水平均升高。在判读检验结果时应考虑到上述影响因素。

某些循环标志物如CgA、胰抑制素、神经激肽A与预后有关。某些NET在病程中会发生细胞类型，以及所产生激素的改变，提示预后不良。

同时怀疑NET综合征的患者，尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、降钙素、催乳素、AFP、CEA、β-人绒毛膜促性腺激素等的测定。

3、对于激素水平轻度升高患者，必要时可行激发试验明确诊断。

有些GEP-NET患者血浆激素浓度仅轻度或中度升高，尚未达到肿瘤的诊断标准，需要进行激发试验以明确诊断[19]，如促胃液素瘤的胰泌素激发试验，胰岛素瘤的D860和钙激发试验等。近年来又出现了介人性激发试验等新的诊断方法，如选择性地自动脉注入促分泌物质并从肝静脉取血进行激素测定。在各种激发试验中，以促胃液素瘤的激发试验应用最广泛。

2.2 定位诊断

定位诊断是GEP-NET诊断中不可缺少的部分。因为这类肿瘤一般瘤体较小，而全身症状比较明显，所以肿瘤的原发部位有时不易被发现。只有明确了肿瘤的部位以及有无肝脏和淋巴结转移，才能制订正确的治疗方案。

1、超声、CT等常规影像学检查对GEP-NET的诊断作用较差，仅用于出现相关症状时的鉴别诊断。

2、超声、CT等常规检查是出现相关可疑症状时的首选检查方法，但由于GEP-NET一般瘤体较小，全身症状比较明显，所以敏感性和特异性较差，仅用于相关症状的鉴别诊断[20]。

CT和超声可检出10%的最大径<1 cm的肿瘤，CT对最大径>3 cm的肿瘤检出率为100%，MRI对于原发肿瘤的检出率仅为50%，对于转移灶的检出率为80%。对于肝转移瘤，超声的检出率为20%，CT为30%~80%。对于累及小肠的NET，腹部CT可显示肠系膜病灶、淋巴结和肝脏转移，CT小肠造影对于小肠病灶检测的敏感度和特异度分别为85%和97%[21]。

超声内镜对胃肠道和胰腺的NET具有较好的诊断价值。

超声内镜有助于判断胃肠道NET的起源和浸润深度，也是检出胰腺原发NET有效的手段之一。并可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织检查，帮助诊断与鉴别诊断。超声内镜对微小肿瘤和胰腺NET的检出敏感度为79%~100%[22-23]。因此，特别是怀疑胰腺NET时推荐行超声内镜检查。

与超声内镜相比，其他内镜检查的诊断价值低于超声内镜，对胃十二指肠球部以及结直肠NET推荐先行常规内镜检查，内镜下可发现较小的病灶，并可取活组织检查。若考虑病变位于小肠，胶囊内镜在发现隐匿的小肠NET方面具有优势，其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位[24]。

3、生长抑素受体核素显像（somatostatinreceptor scintigraphy，SSRS）是GEP-NET首选的定位检查方法。

疑诊GEP-NET的患者应积极进一步行SSRS。SSRS是目前原发性和转移性GEP-NET敏感的定位诊断方法，是首选的检查方法。根据标记的核素不同，主要有111In-奥曲肽显像、99TCm-奥曲肽显像和68Ga-奥曲肽显像[25-26]。

111In-奥曲肽显像是经典的SSRS，可发现75%~100%的促胃液素瘤和80%~90%的除了胰岛素瘤以外的其他NET，能检出92%的肝内转移瘤，并且对于鉴别小的肝内转移灶和肝内血管病变帮助较大。

对胰腺NET，SSRS诊断效能因肿瘤类型而异[27]。其中对促胃液素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤以及无功能性肿瘤的检出敏感度可达75%，而对于原发的胰岛素瘤敏感度为50%~60%。此外，由于80%以上的类癌存在生长抑素受体，因此SSRS对类癌的诊断同样也是一种敏感的显像方法。

99TCm-奥曲肽显像图像质量更高，靶-本底比值都更高，在诊断胰腺NET中更具价值，有逐渐替代111In-奥曲肽显像在临床应用的趋势。若在进行生长抑素类似物治疗期间同时行SSRS，会对显像产生干扰。

4、正电子发射计算机断层扫描（positronemission tornography，PET）在GEP-NET诊断中起重要作用。

SSRS检查是用单光子发射计算机断层成像术（single-photon ernlssion computed tomography，SPECT）进行显像，不足之处在于当病灶体积较小（最大径<1 cm）时，由于空间分辨力的不足，检出病灶的敏感度明显下降。PET作为一种新的影像技术，在小病灶的检出方面具有明显的优势。

近年来，国际上积极推荐68Ga-奥曲肽PET/CT用于原发部位不明NET的检测和NET全身分布情况的评估，显示了较高的敏感性，有条件的医疗单位可选择此种定位检查方法[28]。

同种核素标记的奥曲肽，由于其肽的结构或螯合剂的不同，显像效果也有所差异，如多他曲肽（DOTA-DPhe1，Tyr3-octreotate，DOTATATE）-奥曲肽就优于常规的111In-奥曲肽。

多他曲肽可能是更理想的生长抑素类似物，不仅有较高的靶-本底比值，而且作为PET示踪剂时可以提供更好的空间分辨率，诊断不摄取或低摄取间碘苄胍的NET时68Ga-多他曲肽PET显像可能是最优选择[29]。

5、其他新型的核医学检查在GEP-NET定位诊断中具有很好的应用前景。

核医学显像通过显示NET特异的受体表达增高或特定的合成代谢途径增强，可更灵敏、更特异诊断和评估NET。核医学显像除SSRS外，还有儿茶酚胺合成代谢显像，5-羟色氨酸受体显像和葡萄糖代谢显像等。

近来发现18F-多巴（DOPA）PET/CT对于转移的NET的检出敏感度可达100%，与SSRS、CT或SSRS联合CT检查相比，可以更充分地显示病灶[30]，需要使用卡比多巴进行预处理来降低人工制品对胰周组织生理活性的影响。11C-5-羟色氨酸（11C-5HTP）PET/CT对GEP-NET有较高的检出率[31]，同样建议使用卡比多巴进行预处理。

6、为提高对GEP-NET原发肿瘤的检出率，推荐采取多途径的影像学检查。

为提高对GEP-NET原发肿瘤的检出率，推荐采取多途径的影像学检查，同时行CT、MRI和SSRS。原发灶切除后，也可采用上述联合检查的方法进行随访。目前认为SSRS联合CT是评估GEP-NET病变范围最敏感的方法，对治疗方案的选择至关重要[32]。

2.3 病理诊断

疑诊GEP-NET患者，在明确肿瘤部位后，应予细针穿刺、活组织检查或手术后行病理诊断，以明确肿瘤类型和分化程度。

根据病理学最新的共识意见[33-34]，按肿瘤的增殖活性（通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估）将肿瘤分级（grading）为：G1（低级别，核分裂象数为1/10高倍视野或Ki-67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数为2/10~20/10高倍视野或Ki-67指数为3%~20%）和G3（高级别，核分裂象数>20/10高倍视野或Ki-67指数>20%）。

在上述基础上，将GEP-NET分类为NET（分级为G1和G2）、神经内分泌癌[（neuroendocrine caranorna，NEC）分级为G3）]和混合性腺神经内分泌癌[（mixedadeno-neuroendocrine carcinornas， MANEC）含腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤，这两种成分中的任何一种至少占30%]。GEP-NET病理诊断及分型见相关病理学指南。

3. GEP-NET的治疗

3.1 治疗原则

GEP-NET的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗，其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗（peptide radioreceptor therapy，PRRT）等[35-36]。

内科治疗包括生物治疗、分子靶向治疗和化学治疗。内科治疗的药物包括控制功能性NET激素过量分泌相关症状的药物（例如PPI、生长抑素类似物等）和控制肿瘤生长的药物（包括生长抑素类似物、IFN、靶向药物和细胞毒化学治疗药物等）。临床上应根据患者肿瘤的部位、功能状态、病理分级和分期来制订不同的治疗方案[37-38]。

3.2 内科治疗

1、一般内科治疗包括支持对症治疗和控制相关症状：GEP-NET的临床表现多种多样，一般治疗主要是支持对症治疗，预防各种并发症的出现。对于激素分泌导致的相关症状，如卓-艾综合征、类癌综合征或异位库欣综合征可分别使用PPI、生长抑素类似物和肾上腺阻断剂（如酮康唑或美替拉酮）控制相关症状。

胰岛素瘤治疗中控制胰岛素分泌最有效的药物是二氮嗪（剂量为50~300 mg/d，最高可用到600 mg/d）。其他可能有效药物包括维拉帕米、苯妥英。某些难治病例，采用糖皮质激素治疗可能有效[39-40]。

2、生物治疗的方法包括IFN和生长抑素类似物，主要用于G1期和G2期的治疗：目前临床应用最多的是IFN-α。IFN可在一定程度上改善GEP-NET患者的症状和生物化学指标，但肿瘤缩小较少见（<10%）。

生长抑素类似物通过与GEP-NET细胞膜上生长抑素受体的结合，一方面改善激素过度分泌所致的症状，另一方面也通过直接和间接的途径发挥抗肿瘤作用[40]。目前临床主要使用长效生长抑素类似物包括长效奥曲肽和兰瑞肽。

临床研究结果证实长效生长抑素类似物与安慰剂比较，能显著延长转移性高分化中肠NET的无进展生存时间（14.3个月比6.0个月），而且无论在是否有功能性肿瘤的患者中均能观察到类似的治疗反应[41]。

3、分子靶向目前主要用于G3期的治疗：针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（marnmalian target ofrapamycin，mTOR）受体信号通路的靶向药物mTOR抑制剂依维莫司（everolirnus）已经在晚期胰腺NET治疗中完成了Ⅲ期临床试验，结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期患者的无进展生存期（11.0个月比4.6个月）[42]。

GEP-NET肿瘤细胞都表达包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowth factor，PDGF）及其受体、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及其受体等促血管生成因子，作用于VEGF受体、PDGF受体等多个靶点的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosinekinase，RTK）抑制剂舒尼替尼（sunitinib）已经在晚期胰腺NET中完成了Ⅲ期临床试验，结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期高分化胰腺NET的无进展生存期（11.4个月比5.5个月）[43]。

4、化学治疗主要用于G3期治疗：细胞毒药物对于分化差、G3期病变可作为一线治疗，但总体而言不敏感[44]。阿霉素、5-氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、链脲霉素等多个药物曾用于GEP-NET的化学疗法，单药有效率为6%~26%。

有效的化学治疗方案主要为顺铂联合依托泊苷（EP方案），其总有效率为53%~67%，但疗效不持久，总生存时间小于16个月。近年来，替莫唑胺联合卡培他滨的化学治疗方案在治疗转移性高中分化的胰腺NET中取得较明显的疗效，有效率达70%[45]。

5、不同部位的GEP-NET治疗药物选择有所差别：根据肿瘤部位、功能状态和病理分级进行药物选择，见表2。

表2 胃肠胰神经内分泌肿瘤内科治疗的药物

3.3 外科手术治疗

GEP-NET总体外科治疗原则可归纳如下[46]：对于功能性GEP-NET，除MEN-1相关的最大径<2 cm的促胃液素瘤是否应该手术治疗尚有争议之外，其他肿瘤应首先考虑外科治疗；如合并淋巴结或远处脏器转移，原则上应切除原发病灶，清扫淋巴结，切除转移的病灶；如原发肿瘤可切除，而转移病灶无法根治性切除，应切除原发灶，并尽量切除转移的肿瘤，以缓解相应激素水平高导致的临床症状。

对于无功能性GEP-NET，尤其是原发病变最大径>2 cm的肿瘤，应首先考虑外科治疗；如已出现转移，且原发灶和转移灶都可切除，则应进行根治性手术，切除原发灶和转移灶；如转移灶无法根治性切除，而原发肿瘤未导致出血、消化道梗阻、继发胰腺炎、梗阻性黄疸等并发症，且原发病灶稳定无进展，可暂不考虑外科治疗。

如转移灶无法根治性切除，而原发肿瘤已导致上述并发症，或原发肿瘤负荷逐渐增大，可以考虑手术切除原发病灶。对已出现广泛肝转移并有转移灶负荷过高导致临床症状的GEP-NET患者，经过严格的适应证筛选，可以考虑进行肝移植。

除常规外科手术外，随着内镜等微创技术的发展，胃肠道NET还可通过内镜下黏膜剥离术或腹腔镜内镜联合方法切除。

3.4 介入治疗

根据GEP-NET的部位和性质的不同，可以选择经内镜、CT或超声下的介入治疗，这些治疗与常规肿瘤的介入治疗相似，包括射频消融、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射（粒子植入）等治疗手段，若SRSS检查阳性，PRRT也可作为一种治疗选择。介入治疗可有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善预后，但目前尚缺乏足够的临床研究证据。

文章作者：李景南、张红杰、陈洁、丛林、朱朝晖、杨晓鸥、钱家鸣

参与讨论专家（按姓名笔画排序）：王良静、王春晖、巩兰波、吕宾、许军英、李岩、李景南、汪荣泉、张红杰、张宏博、张海荣、姒健敏、林勇、林琳、钟宁、夏璐、顾峰、钱家鸣、曹芝君、曹晓沧、阎明、谢鹏雁

文章摘自《中华消化杂志》，2014年6月 第34卷 第6期，P361-367