口服抗凝治疗的临床应用
一些严格设计临床试验已经确定了口服抗凝药的临床效果，口服抗凝药对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者的全身血栓栓塞，有外周动脉疾病或者其它高危因素的患者预防AMI，脑卒中，再梗及AMI死亡也同样有效。对于具有二尖瓣狭窄的高危患者预防全身血栓栓塞，以及考虑存在隐性血栓栓塞或者与卵圆孔相关的全身血栓栓塞可能时，虽然口服抗凝治疗的有效性尚未被随机试验所证实，但也是口服抗凝治疗的适应症。多数情况下，中等强度的抗凝是合适的（INR在2.0～3.0）。
当血小板拮抗剂用于脑缺血的二级预防失败时，有时也可用口服抗凝药， 但是SPIRIT试验（the Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial）研究发现高强度（INR3.0～4.0）口服抗凝治疗是危险的。在第一次中期分析了平均随访14个月的1316例患者后，由于在口服抗凝治疗组，53例发生了重要部位出血（27例颅内出血，17例死亡）这项试验被提前终止了。而该试验中阿司匹林组仅6例出血（3例颅内出血，1例死亡），故得出如下结论：对于既往有动脉血栓栓塞性脑缺血发作的患者，口服抗凝治疗将目标INR值调节在3.0～4.5之间并不安全。另一项WARSS试验（the Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study）研究发现，2206例非心源性栓塞所致的缺血性卒中的患者被随机分配到两个组，一组接受低抗凝强度的华法林（INR1.4-2.8），另一组接受阿司匹林325mg/d，以死亡或再发缺血性脑卒中作为观测的初级终点。华法林组死亡或再发缺血性卒中的发生率是17.8％，阿司匹林组为16.0％（P＝0.25）。华法林组主要部位出血的发生率为2.2％，阿司匹林组为1.5％（无显著性差异），对于非心源性栓塞所致的缺血性卒中患者的治疗，低强度华法林和阿司匹林具有相似效果和安全性。
静脉血栓栓塞的预防
在髋部和妇产科大手术之后给以足量口服抗凝剂使INR值维持在2.0～3.0，对于预防静脉血栓形成是有效的，在这种抗凝强度情况下，出现临床大出血的风险适中。病情严重而实施留置导管治疗的患者，使用很低剂量的华法林（1mg/天），即可以预防锁骨下静脉血栓形成；相比之下，4个随机试验证明对于接受矫形外科手术的患者，使用这种剂量的华发林并不能预防术后静脉血栓形成。Levine等报告了接受化疗的4期乳腺癌患者每天1mg华法林治疗，持续6周，然后调整剂量使INR值达到1.5，可以预防血栓形成。总之，华法林预防静脉血栓栓塞的INR目标值应该在2.0～3.0之间。
深静脉血栓和肺栓塞的治疗
口服抗凝药治疗的最佳时期是由出血的危险性和再发静脉血栓栓塞的危险性所决定的。口服抗凝治疗的过程中大出血的年发生率大约3％，年死亡率为0.6%。另一方面，再发静脉血栓栓塞的致死率大约5～7％，而肺栓塞的死亡率可能更高。静脉血栓栓塞的年再发率为12％，再发死亡风险与抗凝出血死亡风险相当。抗凝治疗终止后血栓是否再发主要取决于血栓是特发性的还是继发于可逆性因素，如果血栓原因不明或者与持续存在的某种危险因素有关时，则抗凝治疗的时间应该延长。文献报道，对于近中央静脉特发血栓的患者，抗凝治疗3个月后停药，血栓再发的危险性在10％~27％之间。延长抗凝治疗时间超过6个月，可以将停药后当年再发血栓的危险性下降到7％。
口服抗凝治疗最少坚持3个月，中等强度的抗凝（INR2.0-3.0）和更高强度的抗凝（INR3.0-4.5）同样有效，但前者出血发生率较低。近中央静脉血栓形成的患者应该比末梢静脉血栓形成的患者接受更长时间的抗凝治疗，复发静脉血栓患者应该比孤立新发的血栓患者接受更长时间的抗凝治疗。有血栓形成倾向的实验室证据，因为存在自身缺陷也应延长抗凝治疗时间。近中央的深静脉血栓形成的患者口服抗凝治疗时间应该大于等于3个月，而对于近中央静脉血栓形成原因不清或者由于不可逆因素引起者，以及有复发性静脉血栓栓塞的患者口服抗凝治疗时间要大于等于6个月，对于小腿静脉血栓形成的患者抗凝治疗时间为6～12周。对于有过特发性大静脉血栓发作一次以上的患者，并发恶性疾病的血栓患者，V因子Leiden纯合子基因型携带者，抗磷脂抗体综合症，以及抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S缺乏的患者需要抗凝治疗的时间是不确定的。前瞻性的队列研究显示患有原发性静脉血栓的V因子Leiden杂合子或者凝血酶原基因G20210A突变患者并没有增加再发血栓的危险性。
上述建议是以随机试验结果为依据的，其证明口服抗凝治疗能有效的预防再发静脉血栓（危险性下降了90％以上），治疗6个月比6周更有效，治疗2年比治疗3个月更有效。
缺血性冠脉事件的初级预防
The Thrombosis Prevention Trial(TPT)试验评估了华法林（INR1.3～1.8）、阿司匹林（75mg/d）、两者联合用药、和不用药情况下，对于具有初发心肌梗死危险的5499例45～69岁患者的预防效果，初级观察终点是急性心肌缺血，包括冠脉缺血性死亡和非致死性心肌梗死。虽然抗凝强度不大，平均华法林剂量是4.1mg/d。冠脉事件的年发生率在安慰剂组是1.4％，但是华法林和阿司匹林联合应用使相对危险度（RR）减少了34％（P＝0.006）。而单独应用华法林或阿司匹林，均没有使心肌缺血事件明显减少，二者的效果是相似的（华法林和阿司匹林分别使RR下降了22％和23％）；联合治疗虽然有效，但出血性卒中事件增加了。这些结果表明在初级预防时，低强度抗凝（INR1.3～1.8）对急性缺血事件（尤其是对致死性事件）的预防是有效的，而且低强度华法林与阿司匹林联合用药比任何单独一种治疗更有效，但联合用药出血的发生率也有轻微增加。
尽管华法林有效，对高危患者的初级预防，并不推荐使用低抗凝强度的华法林治疗，而是使用阿司匹林，因为华法林需要INR监测，并且有潜在出血的危险。
在TPT试验中，低强度华法林联合阿司匹林治疗有效，与之相反，CARS、SPAFⅢ、Post～CABG三项试验证明联合治疗是无效的；在TPT试验中华法林的剂量调节在0.5～12.5mg/d（INR1.3～1.8），而在CARS、SPAFⅢ试验中华法林被给予固定的剂量。在一、二级预防中，不同试验中使用比较低抗凝强度的华法林治疗，造成其效果不同的原因尚不清楚。
急性心肌梗死（AMI）
支持AMI患者使用口服抗凝治疗的最早证据要追溯到20世纪60～70年代 ，发现中等抗凝强度的华法林（INR1.5~2.5）对预防卒中和肺栓塞有效。在3个有关口服抗凝剂对AMI患者有效的随机试验中，2个结果显示明显减少卒中事件，但对病死率影响不大，而第3个试验结果显示可以减少病死率。3个实验的结果均显示临床诊断的肺栓塞发病率是减低的。对于AMI患者长期口服抗凝治疗的效果，在汇总了1964～1980年发表的7个临床随机试验进行的Meta分析后得到确定，证实口服抗凝药治疗1～6年，其死亡率和非致死性再梗死两项联合终点发生率下降了20％。
随后，在欧洲的几项研究中评估了高INR的治疗效果，在The Sixty-Plus Re-infarction Study（SPRS）试验研究了大于60岁，已经接受抗凝治疗6个月的患者，结果显示被随机分配到连续接受抗凝治疗组的患者比停止抗凝治疗组的患者再梗死发生率及卒中事件发生率均明显降低。由于年龄选择组中断治疗，故将其结论推广受到限制。在另一项无年龄限制的the Warfarin Re-Infartion Study（WARIS）研究中，Smith等报告了再梗死率，卒中率和病死率联合减少了50％。同样，在the Antocoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis（ASPECT） 试验中，MI患者再梗死率减少了50％以上，而且卒中也减少了40％，上述研究均使用高抗凝强度的华发林方案（SPRS试验中，INR2.7~4.5;WARIS和ASPECT试验，INR2.8～4.8），每项试验出血的发生率均增加。
最近，几项试验都评价了单独应用抗凝治疗和联合阿司匹林抗凝治疗的强度。ASPECTⅡ的研究对象是993例急性冠脉综合症患者，比较单独应用华法林（INR3.0~4.0），单独应用阿司匹林80mg/d，以及联合应用阿司匹林80mg/d和华法林（INR2.0~2.5）的抗凝效果，后来由于死亡，MI和卒中的联合终点在单独应用阿司匹林组高达9.0％，单独应用华法林组5.0％，联合用药组也高达5.0％而终止了试验。在阿司匹林80mg/d和华法林（INR2.0~2.5）联合应用组少量出血的发生率增加了。I在 the Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion In Coronary Thrombolysis（APRICOTⅡ）研究中，选择ST段抬高的心肌梗死经溶栓治疗后冠脉血流为TIMI 3级的308例患者，比较单用阿司匹林（首剂160mg，维持80mg/d）和同剂量阿司匹林联合华法林治疗（INR2.0~3.0）的效果，进行冠脉造影评价3个月后再闭塞率。单用阿司匹林组再闭塞率为30%，而阿司匹林和华法林联合组仅18％（RR=0.60,95%CI为0.39~0.93），其只是增加了小量出血发生率。WARTISⅡ试验的研究对象是小于75岁的3630例AMI患者，出院时被随机分组，以后随访两年比较单用华法林，单用阿司匹林和二者联合应用情况下，各种原因造成的死亡率，非致命性再梗死率以及血栓栓塞性卒中的联合终点的初次发生率。单用阿司匹林（160mg/d）联合终点的发生率为20％，单用华法林组16.7％（平均INR2.8），联合用药组仅15％（平均INR2.2，阿司匹林75mg/d），联合用药组相对单用阿司匹林组联合终点的让步比（OR）为0.71（95％CI为0.58～0.86，P＝0.0005）；单用华法林组相对于单用阿司匹林组，联合终点的让步比为0.81（95％CI为0.67～0.98，P＝0.028）；联合用药相对于单用华法林组，联合终点的让步比为0.88（95％CI为0.72～1.07，P＝0.20），联合用药优于单用阿司匹林，差异具有显著性意义（P＝0.0005），但联合用药与单用华法林组之间不具有显著性差异，大出血的年发生率在阿司匹林组为0.15％，华法林组为0.58％，联合用药组为0.52％。
CARS和CHAMP这两项研究比较了单独应用阿司匹林和联合应用低抗凝强度华法林（INR小于2.0）的抗凝效果。CARS选择8803例AMI患者，结果证明低固定剂量的华法林（1～3mg/d）联合阿司匹林80mg/d治疗，对MI患者的长期治疗并不比单用阿司匹林160mg/d有效。平均随访14个月后，死亡，再梗及卒中的联合终点发生率在阿司匹林组为8.6％，联合用药组（华法林3mg/d）为8.4％，而联合用药组（华法林3mg/d）的大出血发生率增加了。CHAMP是一项开放试验，研究了5059例AMI患者，评价单独应用阿司匹林162mg/d以及联合应用华法林（INR1.5～2.5）和阿司匹林（81mg/d）治疗的有效性和安全性，总死亡率（单用阿司匹林组和联合用药组分别为17.3%和17.3％），非致命性心肌梗死率（分别为13.1%和13.3％）和非致命性卒中（分别为4. 7%和4.2％）均没有显著性差异。联合用药组没有增加治疗效果，而大出血的发生增加了。
表2.心肌梗死随机试验：比较ASA，ASA联合应用中或低强度华发林及高强度华发林的治疗效果
| 研究项目（病例数； 急性冠脉综合征 观察终点 ASA组 OA[INR]+ASA 组 随访时间 ） 观察终点，% 观察终点，% （剂量） （剂量） OA[INR] |
| ASPECTⅡ （993；26个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 9.0%（80mg） 5.0%[2.0~2.5]（80mg） 5.0%[3.0~4.0] WARISⅡ （3630；48个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 20%（160mg） 16.7%[2.0~2.5]（75mg） 15.0%2.8~4.2] APRICOT 2 （308；3个月 心肌梗死 3个月内再梗死 30%（80mg， 18%[2.0~3.0]（80mg， … （接受溶栓治疗） 160mg） 160mg） CARS （8803；14个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 8.6%（160mg） 8.4mg[华发林3mg] … （80mg） CHAMP （5059；31个月） 心肌梗死 死亡，心肌梗死，中风 33.9%（162mg） 34%[1.5~2.5]（81mg） … |
OA=口服抗凝 ASA=阿司匹林
对外周动脉疾病患者的一项随机试验间接证明了冠状动脉疾病患者口服抗凝治疗的效果。口服高抗凝强度的抗凝药物组（INR2.6～4.5）与对照组相比，病死率下降了51％（从每年6.8％下降到每年3.3％）。
汇总1960年～1999年间发表的31项口服抗凝治疗随机试验结果，进行Meta分析（如下表所示），这些试验对冠状动脉疾病患者治疗大于等于3个月，并按口服抗凝强度及阿司匹林治疗剂量进行了抗凝强度分层。高强度（INR2.8～4.8）和中强度(INR2.0～3.0)口服抗凝治疗减少MI和卒中事件，但出血危险性增加了6.9～7.7倍。低强度抗凝（INR<2.0）联合阿司匹林并不优于阿司匹林单独治疗，但中强度和高强度口服抗凝联合阿司匹林治疗似乎比单用阿司匹林前景乐观，但中度增加了出血的危险性。
表3.心肌梗死随机试验：比较ASA，ASA联合应用中或低强度华发林及高强度华发林的出血发生率
| 研究项目（病例数；随访时间） 急性冠脉综合征 出血 ASA组 OA+ASA组 OA（高强度） |
| ASPECTⅡ（993；26个月） 心肌梗死 主要部位 0.9% 2.1% 0.9% WARISⅡ（3630；48个月） 心肌梗死 主要部位 0.15%每年 0.58%每年 0.52%每年 APRICOT 2 （308；3个月） 所有接受溶栓治 所有部位 3% 5% 疗的心肌梗死 CARS （8803；14个月） 心肌梗死 自发 0.74% 1.4% |
