临床应用华法林的剂量及监测
华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。
开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2到7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg/d维持量即可在4到5天后使INR大于等于2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝（如慢性房颤）治疗可在院外给予华法林4~5mg/d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年人和具有出血危险的患者，开始剂量应该小于4~5mg/d。
在INR达到治疗范围2天内，应该每天监测INR，然后每周监测2-3次持续1-2周。如果结果稳定可再减少监测次数。INR值持续稳定，监测次数可减少到4周1次。如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR。长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗酒，华法林剂量效应可呈现意外波动。
华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于INR是否保持在治疗范围内。房颤患者初级预防试验的治疗分析显示：PT比值在治疗范围外时出现不同程度的再栓塞和出血事件；其他队列亚组分析显示: INR高于治疗范围时出血的发生率明显增加，而当INR<2.0时血栓栓塞的危险性也显著上升。
高INR值患者的处理
INR和出血的危险性密切相关。当INR大于4时，出血危险性增加，当INR大于5时，出血危险性明显增加。有三种方法能降低已经升高的INR值，第一种方法是停用华法林，第二种方法是给予维生素K1，第三种最快最有效的方法是输注新鲜血浆或者浓缩的凝血酶原制剂。由于没有临床试验比较这三种方法的效果，选择哪种方法很大程度上依赖于临床判断。华法林治疗被中断数天后INR下降（停用华法林4～5天后，原为2.0～3.0的INR值可下降到正常范围）。对比之下，给维生素K1能使INR值在24小时内显著下降。
即使INR值过度延长，出血的绝对危险仍然很低，所以许多医生常通过停用华法林来处理INR值高达5～10的病人，除非患者具有出血的高危险素质或者已经有了出血症状。使用维生素k1的理想剂量是既能迅速地降低INR值达到安全范围（但不低于有效范围），同时不产生过敏反应及对华法林的药物抵抗。虽然大剂量的维生素K1（10mg）有效，但是它可能过度降低INR并引起华法林抵抗达一周以上。维生素K1能通过静脉，口服，皮下三种方式给药。静脉注射发挥作用快，但也可能产生过敏反应，尚没有证据显示使用小剂量维生素K1能避免这种罕见严重的并发症。皮下注射维生素K1的效果不可预测，而且起效时间和持续时间延长。相比较，口服给药的效果更可靠，而且口服给药在安全性和有效性方面优于肠道外给药。对于INR过度延长的患者，口服维生素K11.0~2.5mg比单独停用华法林能更快的使INR在24小时内降至5以内。在一项接受华法林治疗的62例患者的前瞻性研究中，控制患者的INR值在4~10之间，停用华法林并给予口服维生素K11mg，结果发现24小时后95％的患者INR降低，85％的患者INR小于4，35％的患者INR小于1.9。无一例表现出再用华法林时的抵抗作用。这些试验证明低剂量的口服维生素K1能有效降低华法林治疗患者的INR值。当INR在4到10之间，口服维生素K11.0~2.5mg就已经足够，当INR大于10时则需要更大剂量（5mg）的维生素K1。
一般选择口服维生素K1，除非需要快速逆转抗凝效应，可缓慢静脉注入维生素K1（5～10mg不短于30分钟）。2001年美国胸科医师学会（ACCP）出版了对于出血或者有潜在出血危险而需要降低INR的双香豆素抗凝治疗的指南：
（1）当INR超出治疗范围但是小于5，患者没有出现临床重要部位出血或进行手术而需要快速逆转INR时，华法林可以减量，或者停用。在INR接近期望范围时再以较小的剂量重新给予。
（2）如果INR在5到9之间，患者没有出血，也没有导致出血的危险因素，可以停用华法林1～2天，当INR降至治疗范围时再以较小的剂量重新给予。对于出血危险性较高的患者给予口服维生素K1（1～2.5mg）并停用华法林。
（3）急诊手术或者拔牙需要快速逆转INR并期望INR在24小时内下降时，可以给予口服维生素K12～5mg，如果INR在24小时后仍然较高，可额外再给1～2mg维生素K1。
⑷如果INR大于9，但是不伴有临床重要部位出血，应该给予口服维生素K13~5mg并期望INR在24~48小时内下降，密切监测INR如果有必要可重复给予口服维生素K1。
⑸如果因为严重的出血或华法林过量（INR>20）而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg维生素K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每12小时给一次额外剂量的维生素K1。
⑹如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用。给予大剂量的维生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。
口服抗凝治疗过程中的出血
口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危险性和抗凝强度密切相关。其它促进出血发生的因素包括潜在的临床疾病、同时服用阿司匹林、非甾体抗炎药以及影响血小板的其它药物，这些药物造成胃粘膜损害并且大剂量使用时会减少维生素K依赖凝血因子的合成。大出血的危险与年龄（>65岁），有卒中或者胃出血的病史密切相关，还与合并肾功能不全或贫血相关。有2个或3个危险因素的患者比没有或者有1个危险因素的患者华法林相关性出血的发生率更高，这些危险因素具有相加效应。老年人严格控制抗凝强度仍易发生出血，INR低于3.0时发生的出血常常与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关。
四个随机化试验证明将INR靶范围从3.0～4.5降低到2.0～3.0，减少了临床大出血的危险性。尽管华法林平均用量每天只减少了1mg，但对于出血危险的影响是很大的。老年人应用华法林宜从小剂量开始。如果保持与年轻人相似的INR值，年龄大于75岁的患者需要华法林的量要比年轻人少，大约1mg/天。
对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者（例如有机械性心脏瓣膜和房颤的高危患者）进行长期治疗比较困难。对于INR超出治疗范围时发生的出血，一旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林。对于机械性心脏瓣膜患者以及抗凝治疗使INR维持在治疗范围内即存在出血危险的患者，2.0～2.5的靶INR对上述患者已经存在一定危险了。对于伴有上述情况的房颤患者，抗凝治疗的强度应该使INR降低到1.5～2.0之间，使抗凝效果减弱但不至于消失。对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林的合适替代物。
表1.抗凝强度与出血的关系
| 来源 病例数 治疗时间 目标INR范围 出血发生率% P |
| Hull et al 1982——深静脉血栓 96 3个月 3.0~4.5/2.0~2.5 22.4/4.3 0.015 Turpie et al 1988——心脏瓣膜(组织)修补术 210 3个月 2.5~4.0/2.0~2.5 13.9/5.9 < 0.002 Saour et al 1990——机械性心脏瓣膜修补术 247 3.47年 7.4~10.8/1.9~3.6 42.4/21.3 < 0.002 Altman et al 1991——机械性心脏瓣膜修补术* 99 11.2个月 3.0~4.5/2.0~2.9 24.0/6.0 < 0.02 |
围手术期接受抗凝治疗患者的处理
在接受华法林治疗中的病人需要进行手术或者其它介入性的检查时应该中断抗凝治疗，对这部分患者的治疗可能存在着问题。根据发生血栓的危险性，推荐以下几种方法：大多数患者，术前4～5天开始停用华法林，至手术或检查当日使INR恢复到正常（INR<1.2）。这些患者术前2～3天存在血栓形成的风险，术前2天给予口服维生素K12.5mg可使术前停用华法林的时间减少到2天，手术或检查当日INR达到正常。为了减少血栓形成的危险，术前停用华法林期间建议肝素治疗，也可使用LMWH代替肝素，但对于有换瓣史而需要再次手术的患者尚缺乏相关的有效性证据。术后一旦可安全地使用抗凝治疗时即可给予华法林。此外，FDA以及安万特公司并不推荐依诺肝素应用于有换瓣史的患者。
对于有血栓栓塞的中度危险患者，术前皮下应用预防剂量的肝素5000U （或者LMWH 3000U）Q12h，术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，并同时给予华法林4～5天直到INR达到期望范围而停用肝素或低分子肝素。术后若存在出血的高度危险，肝素或LMWH可延迟到24小时或更长时间再给予。
对于有血栓栓塞的高度危险患者，术前停用华法林换用小剂量的肝素或LMWH代替治疗并不能提供足够的保护作用，这种患者应给予治疗剂量，即：肝素15000U iH Q12h或LMWH100U/kg iH Q12h。对于非卧床或住院并且术前中断抗凝治疗24小时的患者可应用抗凝药并使其效果持续到术前12小时。如果术前仍需要抗凝，患者将被给予肝素的有效剂量1300U/h连续静脉滴注，直到术前5小时停用，使APTT在手术当日返回基线。术后12小时重新给予肝素或LMWH的预防剂量，同时给予华法林直到INR达到期望范围。
对于有血栓栓塞的低度危险患者（例如房颤），华法林在术前4～5天开始减量，使手术当日INR降至正常或接近正常，术后给予维持剂量的华法林，必要时加用小剂量肝素5000U或者LMWH，iH Q12h。
此外，对于正在进行牙科手术的患者可以应用氨甲环酸或氨基乙酸冲洗口腔而不需要中断抗凝治疗。
孕期抗凝治疗
口服抗凝剂能通过胎盘，妊娠的前三个月使用能产生特征性胚胎异常，而妊娠三个月以后使用偶见中枢神经系统异常和胎儿出血。鉴于此，建议妊娠前三个月禁用华法林，除了特殊情况整个孕期都禁用。因为肝素不能通过胎盘，孕妇可以使用。但是，一些文献报道了对于有机械性心脏瓣膜的孕妇使用肝素治疗失败并使孕妇产生严重后果，一些专家认为预防孕妇血栓栓塞而用的肝素剂量不足造成的危险大于妊娠前三个月应用华法林引起胚胎异常的危险性，因此专家推荐在妊娠的第4到9个月优先使用华法林；。虽然一些报道提示有机械性心脏瓣膜的孕妇使用肝素治疗失败的原因是剂量不足，但是同时也可能说明了肝素对机械性瓣膜患者的抗凝作用不如华法林，这项结论有最近在机械性心脏瓣膜孕妇中应用LMWH的试验为证。如上所述，FDA及安万特公司已经建议在机械性心脏瓣膜的孕妇中不用依诺肝素，该建议是以下列随机化试验为基础而作出的，该试验以机械性心脏瓣膜的孕妇为研究对象，比较依诺肝素（enoxaparin）和华法林的作用。同上述相反，Montalescot等报道了对机械性心脏瓣膜的102例非孕妇平均使用14.1天LMWH的安全性和有效性，但必须强调的是FDA不赞成机械性心脏瓣膜的患者使用LMWH。
鉴于在美国给孕妇应用华法林可能存在着医疗法律问题，FDA使用依诺肝素的警告以及对于有机械性心脏瓣膜的患者使用肝素的治疗效果欠佳，为医生的治疗带来了困惑。一般有以下三种选择：（1）肝素和LMWH可在整个孕期应用。（2）华法林可在整个孕期应用，但计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改用肝素或LMWH。（3）妊娠的前三个月应用肝素或LMWH，从第四个月到第38周应用华法林，计划在40周分娩的孕妇于第38周应该改为肝素或LMWH。如果对机械性心脏瓣膜的孕妇应用肝素或LMWH，一定要足量且密切监测。肝素每天2次，皮下注射，开始时35000U/d，每周监测APTT或者肝素水平至少2次；因为在妊娠的第7到9个月肝素结合蛋白增加，所以肝素剂量也应相应增加。LMWH皮下注射100anti～XaU/Kg，每日2次，使anti～Xa水平在注射后4～6小时维持在0.5～1.0U/ml之间，在计划分娩前12小时停用肝素或LMWH，肝素或LMWH在产后即应开始应用，并且与华法林同时使用4～5天。有证据表明华法林用于乳母并不会引起母乳喂养的婴儿的抗凝效应。
华法林的非出血的副作用
除了出血，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种少见的并发症通常发生在治疗的3～8天，是由于皮下脂肪内的小静脉和毛细血管的小血栓形成引起，这种致命的并发症的发生机制尚不清楚。华法林诱导的皮肤坏死与蛋白C缺乏甚至更少见的蛋白S缺乏相关，但华法林引起的皮肤坏死也见于没有上述蛋白缺乏的患者。蛋白C缺乏在其中的病理作用同蛋白C缺乏在新生儿患爆发性紫癜导致的皮肤坏死中的作用相似。对于双香豆素引起的有皮肤坏死且需要进一步抗凝治疗的患者仍旧存在一些问题。禁用华法林而长期应用肝素不仅不方便，而且容易导致骨质疏松。一种合理的给药方法是在重新给予小剂量华法林的同时给予治疗剂量的肝素，随后几周内逐渐增加华法林的剂量。这种方法避免了在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前蛋白C水平的迅速下降，一些文献报道使用这种方法后再次使用华发林可以避免皮肤坏死的再发。
