ASCO2014:聚焦抗癌新药

2014-05-29 20:32 来源:新浪博客 作者:疑夕
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AZD9291

AZD9291是AstraZeneca研发的第三代EGFR抑制剂,能够克服T790M耐药突变。II期试验(NCT01802632)入组了199例非小细胞肺癌耐药患者,其中132例确定T790M耐药突变。所有患者总应答率为51%,T790M阳性患者应答率为64%,T790M阴性患者应答率为23%,T790M阳性患者疾病控制率为96%。AZD9291目前的进度貌似已经超过Clovis Oncology的CO-1686,并且已经拿到FDA突破性药物资格,AstraZeneca自估年销售峰值30亿美元。

Sonidegib

Sonidegib是Novartis研发的Hedgehog信号通路抑制剂,II期试验(NCT01327053)入组了194例晚期基底细胞癌患者和36例转移性基底细胞癌患者。Sonidegib治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为47.0%、90.9%,中位持续应答时间为3.9个月;Sonidegib治疗晚期基底细胞癌的应答率、疾病控制率分别为15.4%、92.3%,中位持续应答时间为4.6个月。Sonidegib与vismodegib作用于同一靶点,预计年销售峰值5亿美元左右。

Lenvatinib

Lenvatinib是Eisai研发的VEGFR/FGFR/PDGFR/RET/KIT抑制剂,II期试验(NCT01529112)入组了135例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib组与安慰剂组应答率分别为10.1%、2.2%,疾病控制率分别为42.7%、19.6%,中位PFS分别为20.9周、7.9周,OS分别为38.4周、24.1周。Lenvatinib是作为三线药物用于无药可治的患者,III期如果能够复制这一结果,有望构筑化疗、EGFR靶向疗法之后的新防线。

ABT-199

ABT-199是AbbVie研发的Bcl-2抑制剂,I期试验(NCT01328626)入组了84例复发型/难治型CLL/SLL患者和44例复发型/难治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治疗CLL/SLL的应答率为79%(完全应答率为22%),中位持续应答时间为20.5个月;ABT-199治疗非霍奇金淋巴瘤的应答率为48%(完全应答率为7.5%)。ABT-199的疗效能够与obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib匹敌,有望成为第一个上市的Bcl-2抑制剂。

SAR3419

SAR3419是Sanofi/ImmunoGen共同开发的抗体偶联药物,由anti-CD19单抗和细胞毒药物maytansinoid连接而成。II期试验(NCT01472887)入组了41例复发型/难治型弥漫性大B细胞淋巴瘤患者,应答率为43.9%(完全应答率为12.2%)。SAR3419还用于治疗B-ALL。

阿帕替尼

阿帕替尼是恒瑞医药研发的VEGFR-2抑制剂,ASCO2014公布了该药治疗胃癌的III期试验结果和治疗肝细胞癌的II期试验结果。胃癌III期试验(NCT01512745)入组了270例患者,按2:1分成阿帕替尼组、安慰剂组,应答率分别为2.84%、0.00%,中位PFS分别为78天、53天(HR=0.44, P<0.0001),中位OS分别为195天、140天(HR=0.71, p<0.016)。

肝癌II期试验(NCT01192971)入组了121例患者,分成850 mg组和750 mg组,疾病缓解率分别为48.57%、37.25%,中位TTP分别为4.2个月、3.3个月,中位OS分别为9.7个月、9.8个月。胃癌III期数据不如II期,II期报道的应答率是6.38%,中位OS是4.83个月vs 2.50个月,III期数据与索拉非尼+奥沙利铂的II期数据相似(Invest New Drugs. 2013, 31, 1573-1579.)。肝癌II期数据乐观,索拉非尼的中位OS为10.7个月,中位TTP为5.5个月,阿帕替尼与索拉非尼相当。

MM-121

MM-121是Sanofi以6.3亿美元从Merrimack Pharmaceuticals买入的anti-HER3单抗,II期试验(NCT01447706)入组了223例铂类药物耐药型/难治型卵巢癌患者,按2:1分成MM-121+紫杉醇组和紫杉醇组。总患者中位PFS分别为3.75个月、3.68个月(HR=1.03),biomarker 阳性患者HR=0.37,biomarker阴性患者HR=1.54。虽然对于总患者群未能显著延长PFS,但biomarker 阳性患者有临床获益的可能,biomarker 阳性占总患者的34%。

Lurbinectedin

Lurbinectedin(PM01183)是西班牙PharmaMar研发的海鞘素衍生物,能够与DNA的小沟共价结合。II期试验入组了81例铂类药物耐药型/难治型卵巢癌患者,分成PM01183组和拓扑替康组。疾病控制率分别为71%、52%,PFS分别为3.9个月、2.0个月(p=0.003),OS分别为10.6个月、5.7个月(p=0.029)。

CRLX101 (Abstract#5581)CRLX101是Cerulean Pharma的lead candidate,将喜树碱通过共价键缀合到环糊精-聚乙二醇共聚物,然后自组装成纳米粒。II期试验(NCT01652079)已入组30例复发型卵巢癌患者,治疗后中位PFS为161天,6例患者PFS大于6个月。19例铂类药物耐药型患者中,3例实现部分应答,14例实现肿瘤缩小。

MK-2206 (Abstract#8015)MK-2206是NCI研究的一种AKT抑制剂,II期试验(NCT01294306)入组了80例厄洛替尼治疗后疾病进展的患者。联用MK-2206、厄洛替尼治疗后,EGFR突变型、野生型患者应答率分别为9%、3%,疾病控制率分别为39%、47%,中位PFS分别为4.4个月、4.6个月。总的来说MK-2206是可能带来临床获益的,但对于T790M突变产生的耐药性,使用第三代EGFR抑制剂可能更好。

沃利替尼

沃利替尼(HMP504/AZD6094)是AstraZeneca从上海和记黄埔医药买入的c-Met抑制剂,I期试验(NCT01773018)入组了32例晚期实体瘤患者。6例乳头状肾细胞癌患者中,3例实现部分应答,另有1例肿瘤缩小27%仍在继续治疗。c-Met抑制剂的研发屡屡受挫,一直未找到合适的适应症,onartuzumab+erlotinib治疗非小细胞肺癌(Abstract#8000)、tivantinib治疗三阴性乳腺癌(Abstract#1106)都失败了,乳头状肾细胞癌或许是个转机。

ONO-4059

ONO-4059是日本Ono Pharma研发的BTK抑制剂,I期试验(NCT01659255)入组了13例non-GCB-DLBCL患者,所有患者之前均接受过利妥昔单抗的治疗。目前已得到8例患者的数据,其中6例产生部分应答,另外2两例疾病进展。ONO-4059是继ibrutinib之后又一个BTK抑制剂,有望成为白血病、淋巴瘤患者的新选择。

Alisertib

Alisertib (MLN8237)是Millennium Pharma研发的Aurora A激酶抑制剂,II期试验(NCT01466881)入组了42例外周T细胞淋巴瘤。结果观察到2例完全应答,7例部分应答,应答率为24%。目前Alisertib已经进入III期开发,还用于卵巢癌和小细胞肺癌。

SAR650984

SAR650984是Sanofi研发的anti-CD38单抗,I期试验(NCT01084252)入组了35例复发型/难治型多发性骨髓瘤患者,之间接受过IMiD、蛋白酶体抑制剂的治疗。试验观察到2例完全应答,6例部分应答,应答率为24%。Sanofi还开展了SAR650984联合来那度胺、地塞米松的Ib期试验(NCT01749969),应答率达到58%。Anti-CD38单抗治疗多发性骨髓瘤的效果非常不错,J&J以11亿美元从Genmab买入的daratumumab已获得FDA突破性药物资格。

MEK162

MEK162是Novartis研发的MEK抑制剂,一项Ib/II期试验(NCT01719380)中入组了14例NRAS突变型黑素瘤患者,联合CDK4/6抑制剂LEE011治疗后,6例患者实现部分应答。另一项Ib期试验中入组了58例晚期实体瘤患者,联合PI3K抑制剂BYL719治疗后,3/4例KRAS突变型卵巢癌患者实现部分应答。

免疫疗法

ASCO2013报道了nivolumab、ipilimumab、MK-3475、MPDL3280A等几个癌症免疫疗法分子对恶性黑素瘤的临床结果,ASCO2014增加了MEDI4736、MSB0010718C、CDX-1127、ARGX-110、INCB024360、NLG-919、PF-05082566等分子及CAR-T细胞疗法,适应症扩展到了非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多种实体瘤。

目前ipilimumab已上市,MK-3475、nivolumab都获得了FDA突破性药物资格,MK-3475已经准备申报上市。MK-3475、nivolumab治疗黑素瘤的大规模临床结果都要到会议当天才公布。

1、Nivolumab

Nivolumab是Bristol-Myers Squibb研发的anti-PD1单抗,其中一项I期试验(NCT01454102)入组了20例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者。客观应答率为30%,中位PFS为29.6个月,对于9例PDL1阳性患者,客观应答率为67%,对于6例PDL1阴性患者,无一例实现应答,中位PFS为23.1个月。

一项Ib期试验(NCT00730639)入组了129例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者,54%的患者之前接受过3种以上疗法。3 mg/kg 剂量下中位OS为14.9个月,1年、2年生存率分别为56%、45%,客观应答率为17%,持续应答时间为17个月。

另一项I期试验(NCT01454102)入组了46例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者,联合nivolumab+ipilimumab治疗后,客观应答率为22%,疾病稳定率为33%,应答率与PDL1阴性或阳性无相关性。这个组合毒性较大,48%的患者出现3/4级不良反应,41%的患者中止试验。

另外入组了21例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中20例接受过EGFR抑制剂的治疗。联合nivolumab+erlotinib治疗后,客观应答率为19%,24周无进展生存率为47%。对于20例erlotinib耐药型患者,3例实现部分应答,9例实现疾病稳定,剩下1例未接受过EGFR抑制剂治疗的患者实现部分应答,持续应答24.3周以上。

另一项I期试验(NCT01472081)入组了53例转移性肾细胞癌患者(之前至少接受过1种疗法),其中33例接受nivolumab+sunitinib治疗(S组),20例接受nivolumab+pazopanib治疗(P组)。客观应答率分别为42%、45%,疾病稳定率分别为33%、35%,24周无进展生存率分别为78%、55%。

2、MEDI4736

MEDI4736是AstraZeneca研发的anti-PDL1单抗,I期试验(NCT01693562)入组了13例非小细胞肺癌、8例黑素瘤、5例其他晚期实体瘤患者,平均已经接受过4种疗法。结果显示3例非小细胞肺癌、1例黑素瘤实现部分应答,另有5例患者肿瘤缩小但未达到部分应答标准,疾病控制率为46%。

3、MK-3475

MK-3475是Merck研发的anti-PD1单抗,I期试验(NCT01295827)入组了84例未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中57例为PDL1阳性,初步结果显示应答率为36%。另外入组了221例之前接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者,对于PDL1阳性患者,irRC/RECIST确证和未确证的应答率为15%/21%,对于PDL1阴性患者,irRC/RECIST确证和未确证的应答率为10%/8%。

4、MPDL3280A

MPDL3280A是Genentech研发的anti-PDL1单抗,I期试验(NCT01375842)入组了31例尿路膀胱癌患者,71%之前接受过2种以上疗法。目前已得到20例数据,客观应答率为50%,其中完全应答1例、部分应答9例。

5、INCB024360

INCB024360是Incyte Corporation研发的IDO抑制剂,在联合ipilimumab治疗转移性黑素瘤的I/II期试验中,首先在300 mg BID剂量下入组了7例患者,5例患者出现显著的ALT升高,随后在25 mg BID剂量下入组了8例患者,6例(75%)实现肿瘤缩小,其中3例为部分应答,持续应答时间分别为179天、148天、127+天。NewLink Genetics研发了IDO抑制剂NLG-919,已进入I期临床。

6、CDX-1127

CDX-1127 (varlilumab)是Celldex Therapeutics研发的anti-CD27单抗,I期试验(NCT01460134)入组了25例晚期实体瘤、16例黑素瘤、11例肾细胞癌患者、19例B细胞淋巴瘤患者。25例实体瘤中有4例疾病稳定(分别持续3.0、3.8、5.7、16.8+个月),14例黑素瘤有3例疾病稳定(分别持续2.6+、3.1+、5.7+个月),6例肾细胞癌中有2例疾病稳定(分别持续2.8+、2.9+个月),19例B细胞淋巴瘤中有3例疾病稳定(分别持续4.5、5.6、14.0个月)和1例完全应答(之前化疗、干细胞移植、brentuximab vedotin都失败了)。CD27的配体是CD70,arGEN-X研发了anti-CD70单抗,目前正在进行I期试验。

7、PF-05082566

PF-05082566是Pfizer研发的anti-4-1BB单抗,I期试验(NCT01307267)入组了27例晚期实体瘤患者,包括11例结直肠癌、6例Merkel细胞瘤,22%的患者实现疾病稳定,未发现部分应答或完全应答。

编辑: 赵双

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