王正昕教授:肝癌系统药物治疗将扩大肝移植手术人群

2020-07-08 17:56 来源:丁香园 作者:
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如果百度搜索王正昕教授,在首页搜索结果中最抓人眼球的是以其姓名命名的基金会:「王正昕儿童肝移植慈善基金」「王正昕-岩山/沣石联合救助基金-儿童肝移植」,还有他主导成立的「肝胆相照-儿童肝移植慈慧基金」。据说「王正昕儿童肝移植慈善基金」是国内首个以医生个人名字命名的基金。

如果再深度搜索这些基金会成立的缘由,不难发现这个肝胆外科专家有点不一样,这个大夫身上的「气味」很独特。但是当面对面采访王教授时发现,除了外科医生常有的直率和果断之外,扑面而来的是一种朴实无华,心无旁骛的简单。

2014 年 5 月通过人才引进加入华山医院的王正昕教授,现任上海复旦大学附属华山医院普外科副主任、肝移植中心主任。王教授在 2015 年成立了「王正昕儿童肝移植慈善基金」,之后他还创立了「肝胆相照-儿童肝移植慈慧基金」。适逢华山医院于 7 月设立疑难复杂肝移植相关疾病多学科门诊,本平台近日采访了王教授,就肝移植手术、肝癌治疗、儿童肝移植、医生的价值做了全面的阐述。

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设立疑难复杂肝移植相关疾病多学科门诊

在过去 20 年,中国的肝移植水平取得了巨大的进步,不但减少了手术并发症,提升了围手术期的生存率。但是肝移植手术的终极目标是为患者带来长期生存和长期生活质量的改善,这就要求肝移植患者需要终身定期随访。对于肝癌肝移植患者肝癌复发或转移的防治尤为重要;而对于良性肝移植,比如很多儿童肝移植患者,则要预防胆道并发症。

在华山医院普外科主任、著名肝脏外科专家钦伦秀教授的支持下设立疑难复杂肝移植相关疾病多学科门诊旨在通过多学科协作诊疗(MDT)模式为肝移植术后肿瘤复发转移的防治、术后胆道并发症的处理、术后复杂感染性疾病的诊治提供更精准、高效、安全的一站式个体化诊疗。

MDT 门诊将整合华山医院各科专家特色优势,为肝移植术后患者长期生存和高质量生活提供更加完善、优质的医疗服务。

我国肝移植的发展现状

自 2005 年发展至今,中国肝移植注册中心(CLTR)项目已成为全球三大肝移植数据库之一,是全球规模最大的肝癌肝移植数据库。

近年来我国大陆地区的肝移植数量每年约为 6000 例次左右, 仅次于美国。

肝移植术后长期生存率及术后并发症的管理等方面都位居世界第一方阵。肝移植患者术后生存率逐年上升,术后一年和三年的总体生存率分别为 84.32% 和 74.74%,非常接近美国的肝移植水平。移植后最长存活时间已超过 20 年。

另外,近几年随着肝移植相关技术的进步和国家对器官捐献相关政策的大力推广,国内儿童肝移植快速发展,2017 年年底我国儿童肝移植总例数超越美国,成为世界上完成儿童肝移植数量最多的国家。

肝移植是外科手术「皇冠」上的「明珠」

在所有移植手术中,肝脏移植是对一个医院整体实力要求最高的一个项目,因为肝移植牵涉到的科室相当多,除了肝胆外科(在有些单位或称为肝移植中心)之外,还需要麻醉科、检验科、输血科,超声科,影像科、感染科、介入科等等科室的配合。所以,肝脏移植手术是一个医院综合实力的体现。

肝脏移植也可以算是外科手术中的皇冠明珠,因为它是难度最大的一个外科项目。

目前全国具备肝脏移植资质的单位不到 100 家,主要分布在北京、上海、广州、成都、武汉和杭州等城市,国内肝移植排名前 20 的医院一般年手术量在一百例以上,华山医院的年手术量已达 200 多例。  

肝移植的适应证

肝移植的适应证包括良性和恶性终末期肝病,预期生存时间 1-2 年。 在我国,良性终末期肝病主要以乙型肝炎相关性肝硬化为主,其它还包括丙型肝炎相关性肝硬化,自身免疫性肝病,急性暴发性肝功能衰竭,以及儿童先天性代谢性疾病等。  

急性和慢性肝功能衰竭的患者,内科治疗的疗效比较差,而且病情进展非常快,因此需要尽早做肝移植;等待和迟疑会错过最佳手术时机,所以一定要争分夺秒。这类患者的术后处理也非常复杂,需要具备相当丰富的处理重症肝衰竭患者的肝移植治疗经验。

恶性终末期肝病包括肝细胞癌(HCC)和胆管性肝癌。肝移植是治疗HCC的最有效手段之一;肝癌合并肝硬化是肝移植的一个最好的适应证,尤其对符合米兰标准的肝癌患者,5年生存率超过70%,复发率 在10% 至 15% 之间。

但是如果肝外有(远处)转移,这类患者不适合肝移植手术。

米兰标准要求单一癌灶直径不大于 5 cm 或多发癌灶数目不多于 3 个,且最大直径不大于 3 cm;此外肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移。然而在我国多数肝癌患者确诊时已是中晚期,多不符合米兰标准,因此需探索适合我国国情的肝移植标准,以在获得良好预后的前提下,扩大肝癌的肝移植适应证。杭州标准、复旦标准应运而生。杭州标准较米兰标准获益人群扩大了 37.5%,且受者术后生存率和无瘤生存率均与米兰标准相近。

随着近两年肝癌靶向药物和免疫疗法的高速发展,肝癌肝移植的标准也在不断地发生变化,肝癌肝移植的适应证也正在不断扩大。

肝癌系统治疗药物的高速发展

肝移植患者多需要等待供体,但因受到供体短缺的限制,肝癌患者在移植前常需经历一段等待期,期间肿瘤会进一步发展而造成患者死亡。射频消融、经动脉化疗栓塞以及分子靶向药物治疗已逐步成为移植等待期间控制肿瘤增长,降低肿瘤分级、分期的重要手段。

自 2018 年开始,以多靶点激酶抑制剂和免疫治疗为代表的肝癌的系统药物治疗发展迅猛,为进一步扩大肝移植人群,控制肝移植术后复发带来了积极的促进作用。

2008 年,抗肿瘤靶向药物索拉非尼治疗不可切除晚期肝细胞癌适应证在国内获批,在此之后的十年间,索拉非尼也因此一直是国内晚期肝癌系统治疗的一个标准,但由于其客观反应率(ORR)较低、所以在肝癌降期,术后高危复发预防治疗的临床应用有限。

2018 年多靶点激酶抑制剂仑伐替尼在国内获批治疗不可切除 HCC。较之索拉非尼,仑伐替尼具有更高的 ORR,使其在肝移植术前控制,以及肝细胞癌的降级、降期转化治疗上更具吸引力,因为肿瘤的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的比例越高,就越有可能实现肝癌的降期。

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仑伐替尼治疗不可切除的中国肝细胞癌的 ORR,PFS,TTP 以及 OS 分别是索拉非尼的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。

近两年,以仑伐替尼为基础的各类联合治疗方案进一步提升了 ORR 和疾病控制率(DCR)。

在刚刚结束的 2020 年 ASCO 会议上,仑伐替尼联合 PD-1 免疫检查点抑制剂(帕博利珠单抗)一线治疗不可切除 HCC 的 ORR 达到 46%,无疾病进展生存时间超过 9 个月,中位 OS 达到 22.0 个月。

可以预见在不久的将来,随着肝癌系统治疗药物,尤其是联合治疗在肝癌临床实践中的广泛和深入的应用,肝癌肝移植的疗效将得到进一步的提升,以往被视为肝移植术后长期疗效并不理想的患者也将获得比较理想的生存时间。

儿童肝移植

成人肝移植中 50% 的患者是恶性肝癌,而儿童肝移植患者 90% 以上属于良性终末期肝病。胆道闭锁占据 50% 以上。

儿童肝移植是肝移植手术中难度最高的。

低体重儿童的血管细,肝动脉只有 2 毫米左右,对手术和围手术期管理的技术水平要求更高。

国内能开展成规模的儿童肝移植单位也仅 4-5 家,每年例数在几十例到几百例不等;华山医院每年开展的儿童肝移植在 50 多例,年龄从几个月到十几岁的儿童都有。手术成功率在 97% 以上,三年和五年生存率都在 93% 以上,效果非常好,。

儿童肝移植一般供体来自亲属,因此儿童肝移植还有一个亲体供肝获取的手术,这就要求有一个完整的专业团队。儿童体重在 20 公斤以内的,用父母供肝的左外叶即可。华山医院通过腹腔镜微创手术在左外叶获取供肝的技术走在国内前列。微创手术创伤小,一般 4 个切口,手术时间 3 个小时,出血大概几十毫升;术后只需 3-5 天恢复,捐献者即可出院;儿童在手术后 3-4 周恢复。

儿童肝移植的一个最大挑战来源于儿童家庭的经济支付能力不足。这些家庭在之前的治疗过程中已承受了巨大的经济压力,而肝移植手术费用比较昂贵,一般在 15~20 万元人民币。

2015 年开始发起的「王正昕儿童肝移植慈善基金」「肝胆相照-儿童肝移植慈慧基金」,以及「王正昕-岩山/沣石联合救助基金-儿童肝移植」都是为了减轻这些儿童家庭的经济负担。当前,华山医院的儿童肝移植手术 80% 都是由这些慈善基金提供资助。

从事肝移植的外科大夫是十分辛苦,牵涉的精力非常大,但是使患者能得到有效的治疗,所有付出也就值得。所以应该尽量想尽一切办法让患者获得治愈,尤其是那些儿童患者。


编辑: 朱颖

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