携带BRCA1或BRCA2突变基因的女性，乳腺癌发病率为60%-70%，并且一经诊断，患第二部位乳腺癌的几率更高。遗传性乳腺癌治疗的主要目标是尽量降低患者死亡率，但减少第二部位乳腺癌的发生率和死亡率也同样重要。通常乳腺癌临床试验专家和流行病学家专注于乳腺癌诊断后患者10年的生存情况，因为大部分的患者在这一期间死去。
然而，在10年这一很短时期内通过预防第二部位乳腺癌来降低死亡率似乎不可能，因为第二部位乳腺癌通常需要很长时间才能发生。目前关于BRCA1或BRCA2突变基因乳腺癌患者治疗后的长期生存经验信息很少。以往的大部分研究要么纳入患者数量很少,要么随访时间很短,并且就对侧乳房切除术是否能降低患者死亡率的研究尚未报道。
在北美，接近一半BRCA基因突变的乳腺癌患者要接受对侧乳房切除术以防止乳腺癌复发，但到目前为止还没有研究表明对侧乳房切除术可以降低癌症相关的死亡率。
研究人员回顾了1975-2009年期间390名被诊断为乳腺癌的女性患者（生存时间达20年），这些患者已知或可能携带有BRCA1或BRCA2突变基因并都接受了单侧或双侧乳房切除术。纳入的患者来自北美12个临床研究中心（从事癌症基因学相关研究），并且都接受了癌症相关的遗传咨询。
如果某家庭的成员中有BRCA1或BRCA2基因突变且有浸润性乳腺癌家族史就纳入研究范围。纳入的研究对象包括1975-2008年期间该家庭成员中所有被诊断为I期或II期乳腺癌（年龄≤65岁）的女性。携带家族突变基因不是纳入研究范围的强制性要求，但研究人员同时也排除了未携带突变基因但受影响的女性。
该研究共纳入615个家庭，共1773例乳腺癌患者。1773例患者中561例因某些因素不符合纳入标准而排除，剩下的1212患者中能够得到完整信息的有927例（76.5%）。研究人员试图联系每一位患者或其下一代亲属，希望得到允许了解其整个治疗过程（图1）。
图1：纳入符合研究范围患者流程图
19例患者（或其下一代亲属）拒绝，其余908例患者的医疗记录从她们接受治疗的医院获得。76例患者的医疗记录或医院无法找到或没按要求提交文件，所以最后研究人员只得到832例患者的医疗记录（91.6%）。
仔细审查完这些医疗记录，研究人员又排除了441例患者。32例因乳腺癌分期超过2期被排除，18例因非侵袭性乳腺癌被排除（原位导管癌或原位小叶癌），2例因拒绝治疗被排除。此外，研究人员也将20例双侧乳腺癌患者排除。
由于研究人员期望比较的是单侧乳房切除术与双侧乳房切除术的疗效，所以370例接受保乳手术治疗的患者被排除；剩下的390例患者被纳入研究范围。390例患者中336例携带有突变基因（86%），54例患者虽未检查，但来自有BRCA基因突变的家庭，所以有很大可能携带突变基因。390例患者来自290个不同的家庭。
表1列出的是390例患者的病例特点以及治疗措施。这些患者在1977-2009年期间被确诊为乳腺癌，从开始诊断平均随访13年，直到2012年。总的来说，79例（20%）患者在随访期间从诊断到因乳腺癌死亡平均7.1年。
390例患者中，44例接受双侧乳房切除术，346例接受单侧乳房切除术，接受单侧乳房切除术的患者中137例后来又接受了对侧乳房切除术；从确诊到接受对侧乳房切除术的时间平均为2.3年。表2比较了单侧乳房切除术和双侧乳房切除术。
为了评估对侧乳房切除术对乳腺癌生存率的影响，研究人员将对侧乳房切除术视为一个随时间变化的协变量。在整个20年的研究期内，（被）实施双侧乳房切除术的女性与（被）实施单侧乳房切除术两者未校正时的风险比率是0.48，而在接下来的10年内两者的风险比率是0.20（表3）。
校正后，（被）实施双侧乳房切除术的女性与（被）实施单侧乳房切除术两者未校正时的风险比率是0.52，而在接下来的10年内两者的风险比率是0.20。在倾向评分调整后的分析中（包括79个配对组），这种联系没有那么紧密并且统计学差异不明显。
对于全因死亡率，在整个20年研究期间，（被）实施双侧乳房切除术的女性与（被）实施单侧乳房切除术两者校正时的风险比率是0.58，第二个10年随访经校正的风险比为0.36。无论是在单变量或多变量分析中，从确认乳腺癌到死亡的第一个10年内，对侧乳房切除术和死于乳腺癌的关系并没有那么显著。
总体来说，该研究390例患者中54例有BRCA1或BRCA2基因突变，但没有经过检查。研究人员将这54例患者排除后又重新进行了分析。在整个20年的研究期内，（被）实施双侧乳房切除术的女性与（被）实施单侧乳房切除术两者未校正时的风险比率是0.55，而在接下来的10年内两者的风险比率是0.19。
大部分患者接受对侧乳房切除术（94%）是在第一个10年随访时间内。其中20例患者生存了10年，但在接下来10年内死亡的乳腺癌患者中，只有2例曾经接受过对侧乳房切除术。随访超过10年且随访结束后还生存的患者中43%接受过对侧乳房切除术（图2）。
图2：接下来10年乳腺癌患者接受对侧乳房切除术后的生存率
为了评估第二部位乳腺癌对患者死亡率的影响，研究人员把第二部位乳腺癌看作为一个随时间变化的协变量。该分析中，如果诊断为第二部位乳腺癌，死亡率增加两倍。20例在接下来10年内死亡的乳腺癌患者中11例发生了第二个部位的乳腺癌（3例同侧，9例对侧）。相比之下，随访超过10年且随访结束后还生存的231例患者中61例（26%）出现了第二个部位的乳腺癌（13例同侧，50例对侧）。
一名乳腺癌患者在接受对侧皮下乳房切除后被诊断为对侧乳腺癌，这是其继3年前被确诊为乳腺癌并接受双侧乳房切除术后确诊为第二个部位乳腺癌。该患者胸大肌下面有一1cm的肿块，但该患者生存超过20年。
表4描述的是队列研究中与风险比相关的其他临床和预后因素。多因素分析中，化疗及卵巢切除术都与降低死亡率有关，但统计学意义不大。BRCA1和BRCA2基因突变的患者20年生存率分别为72.2%、78.1%。校正分析中，BRCA2基因突变患者生存率较BRCA1基因突变患者高，但接受化疗的BRCA2基因突变患者生存率下降。
研究人员认为携带BRCA1或BRCA2突变基因的早期乳腺癌患者应行双侧乳腺切除术。对于之前接受单侧乳房切除术或保乳手术的患者，是否应该进行第二次手术还有待研究。重要的是，该研究结果在其他人群中也得到证实。新确诊的BRCA基因突变乳腺癌患者可能从该研究中获益。
