去年下半年，美国临床肿瘤学会和美国病理家学会联合发布了更新版HER2检测综合指南，这是继2007年之后对该指南的首次更新。这一新报告对以往的研究成果进行了总结，为评述近6年来抗HER2靶向治疗及其检测的进程提供了契机。
有人可能会问，这次更新了什么内容，为什么现在需要更新指南？在过去的几年里，关于乳腺癌HER2信号转导通路出现了许多新内容，继曲妥珠单抗之后，美国市场上又出现了3种新的抗HER2药物—拉帕替尼、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗冻干粉。越来越多的人意识到明确与治疗方案相适应的预测性标志物的重要性。研究者也更清晰地认识到，发表和翻译这类文章的迫切需要。
诸多优势
新指南的优势显而易见：
首先，强烈推荐在需要进行系统治疗的侵袭性原发性乳腺癌患者中进行检测；
其次，指导如何进行检验，以及如何解读检验结果，关注经常使用的免疫组化和原位杂交方法来监测蛋白表达和DNA扩增；
其三，指南清楚地将靶向抗HER2药物与肿瘤的HER2状态联系在一起。以前那种凭经验应用靶向治疗药物如曲妥珠单抗的日子已经一去不返了；
最后，指南强调了检验过程中肿瘤学家和病理学家合作的重要性以及将患者置于讨论的中心的重要性。
当然，鉴于该领域的发展非常快，因此这些远不是这一主题的最终答案。上述指南确实还留给我们继续发展的空间。例如，我们在通过转录谱进行多基因试验领域取得了惊人的进步。2013年HER2试验指南不推荐将这一试验作为选择或放弃抗HER2治疗的标准，但是好像RNA多通路试验可能最终将成为我们试验的备选方案。
更有趣的是，鉴于HER2基因突变率较低，下一代测序方法是否能够迅速应用到抗HER2治疗当中还是个问题。我们需要研发出若干重复性、可靠度良好的检验手段来帮助我们进行临床决策，飞速发展的新技术应该紧密围绕着患者。
新挑战
上述指南也预示着我们需要对预测标志物进行评估。我们推荐在IV期患者中对转移灶进行组织活检来检测HER2突变状态。
2013年发生的出乎意料的一个发现是乳腺癌另一个危险基因ESR1的突变。该基因编码雌激素受体—alpha蛋白。ESR1基因突变极少出现在原发性乳腺癌中，而在接受辅助内分泌治疗的转移性癌患者中经常发现。该发现强调了乳腺癌的渐变性。乳腺癌的自然史较长，多种干预措施都能够改变肿瘤的性质。
肿瘤异质性方面也存在大量挑战，包括瘤内异质性、不同转移灶的异质性和随时间改变的异质性。目前，关于HER2状态如何随时间变化以及连续HER2靶向治疗后HER2状态改变的作用机理我们还知之甚少。关于如何对患者进行个体化评估以指导临床实践，我们的所知就更为有限了。
对于该指南的下一个版本，我们寄予了什么希望？迄今为止，除了通过免疫组化或原位杂交法测量基因拷贝数以监测HER2表达外，寻找抗-HER2治疗的敏感性或抵抗性相关标志物还没有进展。我们希望能够很快甄别出这些标志物，并能够迅速明确检验方法和应用指南。
正在进行中的试验
最后，尽管通过积极的HER2试验来选择抗HER2靶向治疗方法的范例已经相当完善，但是我们不应该忘记曲妥珠单抗辅助治疗试验中的结果：HER2“正常”表达的肿瘤患者很少对曲妥珠单抗治疗产生应答。
一项正在进行中的随机试验中试图对这一问题进行进一步探讨：在常规试验和目前的临床推荐认为不适合应用抗HER2治疗的患者中，比较使用曲妥珠单抗和不使用曲妥珠单抗的疗效。
这一试验和许多正在进行中的二代抗HER2靶向辅助治疗试验的结果将有助于未来我们对HER2试验和靶向治疗的理解、评估和应用。
