全球范围内，帕博利珠单抗是目前获批适应症最多、覆盖瘤种最广的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂； 截至 2020 年 3 月，帕博利珠单抗在美国、欧盟和日本获批适应症已分别达到 23 个、11 个、12 个（排名第二个纳武利尤单抗获批分别为 18 个、10 个、10 个）。帕博利珠单抗是 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂。
而帕博利珠单抗的成功之旅始于 2014 年 9 月，当其首个治疗恶性黑色素瘤适应症在美国获批，开启了黑色素瘤的免疫治疗时代。在之后的四年半时间内，帕博利珠单抗在恶性黑色素瘤治疗领域的一系列临床研究结果推动了其从二线到一线，从一线到辅助治疗的「重心前移」，让黑色素瘤成为引领免疫治疗的「标杆」瘤种；而更令人惊叹的是帕博利珠单抗的多个长期随访研究，包括 KEYNOTE-001, KEYNOTE-002，以及 KEYNOTE-006 研究的结果展现了免疫治疗带来长期生存的威力和魅力。
在 2020 年的第一场肿瘤高峰论坛（「大默无限」肿瘤高峰论坛）上，笔者采访了北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科主任医师斯璐教授，并请其就免疫治疗恶性黑色素瘤的最新研究结果和未来发展方向做了深入的介绍。笔者总结了采访内容并撰文以飨读者。
长期生存的独一无二
就在一年前 (2019 年 3 月 29 日-4 月 3 日) 的美国癌症研究协会年会上，帕博利珠单抗对比伊匹木单抗治疗既往未接受过伊匹木单抗治疗的不可切除 III 期或 IV 期黑色素瘤的 III 期、开放、多中心的 KEYNOTE-006 研究的五年随访数据结果公布 [1]。
该研究在 16 个国家 87 个研究中心共入组 834 例患者，分别有 556 例和 278 例患者接受帕博利珠单抗或伊匹木单抗治疗。研究结果显示，在晚期黑色素瘤患者中，帕博利珠单抗对比伊匹木单抗显示出持久的 OS 获益；随访 5 年的结果显示：
整体人群中接受帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗的患者分别有 38.7% 和 31.0% 的患者仍然存活；两组的中位 OS 分别为 32.7 个月 vs 15.9 个月，HR = 0.73，P = 0.00049；
在接受一线治疗的人群中，接受帕博利珠单抗和伊匹木单抗治疗的患者分别有 43.2% 和 33.0% 的患者仍然存活； 两组中位 OS 分别为 38.7 个月 vs 17.1 个月，HR = 0.73。
KEYNOTE-006 五年随访的 OS & PFS 数据结果
斯璐教授指出， 在靶向和免疫治疗应用于临床实践前，晚期黑色素瘤五年生存率不足 5%（4.6%），而 KEYNOTE-006 研究结果所显示的一线免疫治疗晚期恶黑患者的五年生存率可以达到 40% 以上，这是前所未有的突破性进展。
KEYNOTE-006 研究是首个展示免疫单药一线治疗恶性肿瘤五年生存数据的 III 期临床研究，结果与 2018 年 ASCO 会议报道的 KEYNOTE-001 I 期研究结果显示 41% 的 5 年的生存率数据非常一致。
KEYNOTE-001 五年随访的总体人群和初治人群的 OS 数据结果 [2]
KEYNOTE-001 是 K 药第一个临床研究同时也是迄今为止规模最大的 I 期临床研究，其最大的价值在于通过长达 5 年的随访证实了 K 药对晚期恶黑患者的长期生存获益。
在 KEYNOTE-006 研究结果公布两个月后，单药一线治疗晚期 NSCLC 的 KEYNOTE-001 研究的五年随访数据结果也在美国临床肿瘤学（ASCO）年会上公布，显示帕博利珠单抗单药一线治疗晚期 NSCLC 的五年生存率达到 23.2%，让晚期肺癌不到 5% 的五年生存率翻了两倍 [3]。
KEYNOTE-001 研究中免疫一线治疗晚期 NSCLC 的五年随访结果数据
在当前已在全世界范围内获批的 9 个 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂中，帕博利珠单抗凭借 KEYNOTE-001 和 KEYNOTE-006 研究结果，成为一线治疗可为晚期恶性肿瘤带来长期生存的 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂。
2018 年 7 月帕博利珠单抗成为中国第一个获批用于黑色素瘤治疗的免疫检查点抑制剂。 帕博利珠单抗能否在国内为中国的晚期恶性肿瘤患者带来长期生存？
中国患者长期生存仍需拭目以待
中国人群黑色素瘤的发病类型与西方国家也存在差异。
黑色素瘤的常见类型（见下图）包括肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型。其中，西方国家以慢性日光损伤型（70%）和非慢性日光损伤型（24%）为主；中国的黑色素瘤亚型以肢端型（50%）和黏膜型（23%）为主。
PD-1 单抗单药治疗肢端和粘膜来源的黑色素瘤的有效率略差于治疗皮肤来源的黑色素瘤。 斯璐教授认为，虽然免疫治疗治疗最早从恶性黑色素瘤「启航」, 而且 KEYNOTE-001, KEYNOTE-006 等长期随访研究结果显示帕博利珠单抗可带来长期的」无瘤「或」带瘤「生存，但是免疫治疗方案在中国人群，尤其是肢端和粘膜型恶黑患者中的长期疗效仍需观察，而且需要开创中国特色的治疗方案。
在 2019 年 1 月举办的 AACR 黑色素瘤专题会上，由 CSCO 黑色素瘤专家委员会主任委员，北大肿瘤医院副院长郭军教授牵头开展的 PD-1 单抗联合抗血管生成靶向药物阿昔替尼一线治疗粘膜型黑色素瘤的 Ib 期临床研究结果显示，客观缓解率（ORR）为 60.6%，疾病控制率（DCR）高达 84.8%[4]。
PD-1 单抗联合小分子抗肿瘤靶向药物已在晚期肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌等多个恶性肿瘤的治疗上显示了潜力：
2019 年 3 月，帕博利珠单抗联合阿昔替尼方案在美国获批一线治疗晚期肾细胞癌；
2019 年 7 月，帕博利珠单抗联合多靶点（包括血管生靶点）抗肿瘤小分子药物仑伐替尼一线治疗肝细胞癌被美国 FDA 授予突破性的认定；
2019 年 8 月，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在美国获批一线治疗子宫内膜癌。
慈善援助让好药用得起
但是，免疫治疗如果要在国内发挥最大潜力，它还需要跨过外一个障碍，即药物可支付性。
帕博利珠单抗于 2018 年 9 月在国内正式上市，其中国区售价仅为美国的 54%，全球最低。而且后续出台的由社会各方推动的患者援助项目「生命之钥「更把一位 50 公斤恶黑患者的前四个半月（18 周）的药物费用降低至不到 5.4 万元。 2019 年 11 月，该援助方案进一步升级，起始用药费用进一步降低三分之一，使前 3 个月的治疗费用不足 3.6 万元，让更多患者起始使用帕博利珠单抗成为可能。
帕博利珠单抗单药治疗恶性黑色素瘤的中位起效时间约为 2-3 月。斯璐教授认为，援助方案降低了患者使用免疫治疗的门槛，让更多患者有机会获得帕博利珠单抗治疗，从而增加了患者获得长期生存的希望。
在参与 KEYNOTE-006 研究的 556 例接受帕博利珠单抗治疗的患者中，103 例（18.5%）完成了 2 年治疗；其中 76 例（78.3%）患者未出现疾病进展。在完成 2 年帕博利珠单抗治疗的患者中，24 个月和 36 个月的 OS 率分别为 85.4% 和 82.3%[5]。
「虽然 KEYNOTE-006 研究结果针对的是来源皮肤的非粘膜非肢端黑色素瘤，但可以肯定的是 2 年目前被认为是免疫治疗的最佳疗程，坚持 2 年的足疗程用药对长期获益是十分必要的」， 斯璐教授指出。
但对于起始使用帕博利珠单抗，但无法继续后续维持疗程的患者，是否可暂时停药或换药？ 斯璐教授认为，当前国内仅有两个 PD-1 单抗获批治疗转移性黑色素瘤，PD-1 单抗是处方药，换药应循医嘱，不应随意换药。
斯璐教授同时指出，PD-1 单抗是生物大分子，决定其疗效的不仅是氨基酸序列，更是分子的空间结构；因此，不同 PD-1 抗体在临床研究中也显示不同的疗效和不良反应谱；而目前仅有帕博利珠单抗被高级别循证医学证据证明其一线治疗可提升五年长期生存率。
对于是否可在停药后继续使用帕博利珠单抗，斯璐教授认为部分患者在继续接受治疗后可能仍然会有效，因为在 KEYNOTE-006 研究中， 13 例患者在完成了全疗程的帕博利珠单抗治疗或因为取得 CR 停药的患者，在疾病进展后又接受了额外 12 个月的帕博利珠单抗治疗，其中，11 例可以评估疗效，分别为 CR 3 例（27.3%）、PR 4 例（36.4%）、SD 3 例（27.3%）、PD 1 例（9.1%）[6]。
尾声
毋庸置疑，免疫治疗最令人兴奋的潜力就是它能为各类肿瘤患者带来潜在的长期生存。
KEYNOTE-001， KEYNOTE-006 这些里程碑的研究结果已经让帕博利珠单抗在恶黑治疗领域走在了所有 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的前沿。
随着慈善援助项目的升级，未来会有更多的中国恶黑患者能用得起帕博利珠单抗。期待未来会有更多真实世界数据来验证帕博利珠单抗能否为以肢端和粘膜型黑色素瘤为主的中国患者带来长期生存。
参考文献
1.Robert C, et al. Lancet Oncol. 2019 Jul 22.
2.Garon E et al., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study, Journal of Clinical Oncology, 2018.6.2
3.Garon E et al., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study, Journal of Clinical Oncology, 2018.6.2
4.Randomized phase Ib study of nab-paclitaxel and carboplatin combined with endostatin versus paclitaxel and carboplatin as salvage therapy after failure from anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma
5.Robert C, et al. Lancet Oncol. 2019 Jul 22.
6.Robert C, et al. Lancet Oncol. 2019 Jul 22.
