卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，死亡率位居首位 1。我国每年约有 5.2 万名女性被确诊为卵巢癌，死亡 2.3 万人 2。晚期卵巢癌（III/IV 期）患者的 5 年生存率 仅为 30%～40%，多数患者死于肿瘤复发耐药 3。
在第一届默沙东肿瘤高峰论坛在上海召开期间，中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科主任吴令英教授在接受采访时称，卵巢癌一旦复发，可选药物少，治疗非常棘手。因此怎样提高疗效、延长复发时间甚至实现治愈是我们面临的重大问题。
SOLO-1：一线维持治疗带来的「革命」
根据国家癌症中心数据表明，2015 年较 2014 年，我国卵巢癌发病率增长了 2.74%，死亡率增加了 8.3% 4-5 。卵巢癌早期症状不明显，病情进展就诊时往往已到晚期，因此被称为「沉默的杀手」。
卵巢癌的标准治疗方案一直是肿瘤细胞减灭术+化疗，大部分患者术后需要辅以紫杉类联合铂类方案的化疗，80% 晚期患者在一线治疗中有效，但有超过 70% 的患者在治疗后 5 年内会复发 6，无铂化疗的间期不断缩短，甚至发展为铂类耐药；复发后手术困难，选择药物也困难，这是导致卵巢癌生存期短的最重要的原因。
既往，卵巢癌药物研发围绕化疗药物和抗血管生成类靶向药物，虽有进展，但总体发展缓慢。 近两年，随着 PARP 抑制剂和免疫治疗药物的「全面开花」，卵巢癌治疗也迎来了久违的「春天」， 而以奥拉帕利为代表的 PARP 抑制剂也正逐渐成为卵巢癌治疗的新选择之一。
2018 年 8 月，我国批准 PARP 抑制剂—利普卓®（奥拉帕利片）用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，标志着我国的卵巢癌治疗进入靶向时代。
16 个月后（2019 年 11 月 29 日），中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准奥拉帕利用于 BRCA 突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，开启了我国卵巢癌的一线维持治疗时代。
SOLO-1 是在 BRCA 突变的新诊断晚期卵巢癌患者中评价含铂化疗后一线 PARP 抑制剂-奥拉帕利维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究 7。
研究纳入 391 例以铂为基础的化疗后达到完全或部分缓解的，合并有害或疑似有害 BRCA1/2 突变的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，随机分配接受奥拉帕利 300 mg/bid（N = 260）或安慰剂 bid（N = 131）治疗。主要研究终点为无进展生存期，关键次要终点包括至疾病二次进展或死亡的时间以及总生存期。
研究结果显示，对入组的 391 名患者经过为期 41 个月中位随访，奥拉帕利组相比安慰剂组对于铂治疗敏感、携带 BRCA1/2 基因致病或疑似致病突变的晚期卵巢癌患者，可以显著延长 PFS7:
■ 36 个月的 PFS 率达到 60%，相比对照组翻了一倍多;
■ 奥拉帕利组的中位 PFS 未达到，安慰剂组 13.8 个月，HR = 0.3(P<0.0001);
■ 相比于安慰剂组降低 70% 复发风险。
图 1 SOLO 1 研究中，奥拉帕利治疗组显著延长了无疾病进展的生存时间
相比较安慰剂组，奥拉帕利组显著延长至第一次后续治疗的时间至 51.8 个月（奥拉帕利组 vs. 安慰剂，51.8 vs. 15.1）（图 2）。
图 2 奥拉帕利显著延长第一次后续治疗的时间达 36.7 个月
作为 SOLO- 1 研究中国部分的主要 PI，吴令英教授如此解读结果：晚期卵巢癌患者在治疗过程中随着治疗次数的增加，每次 PFS 时间逐渐缩短，说明如果患者接受了 PARP 抑制剂维持治疗，并不减少也不影响后续的治疗反应；此外，本次试验中纳入了 64 例中国患者，这一部分的数据对中国患者的临床治疗具有重要的参考价值。总体来说，SOLO-1 将为卵巢癌治疗带来一场「革命」！
革新临床实践，基因检测是基础
PARP 抑制剂研发历程已长达半个世纪，伴随着 Study 19（第一项评估 PARP 抑制剂用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的大型随机对照临床试验）8、SOLO -2（Ⅲ期研究，评价 PARP 抑制剂奥拉帕利在铂类敏感复发的 BRCA1/2 突变卵巢癌患者中的疗效和耐受性）9 、SOLO- 1 等卵巢癌治疗领域众多里程碑研究结果公布，奥拉帕利逐渐将卵巢癌维持治疗向前线治疗推进，从而覆盖更多的患者。
提到关于 BRCA 基因检测的问题时，吴教授讲到，BRCA 基因检测的研究开始较早，但当时局限于有卵巢癌、乳腺癌家族史，应用较为窄。随着 SOLO-1、SOLO-2、Study19 等研究结果不断公布，更多的医生、患者了解到基因检测的作用，对于基因检测的接受度越来越高。
如在 SOLO-1 结果显示，与安慰剂组相比，PARP 抑制剂在对 BRCA 突变晚期卵巢癌患者缓解疾病进展方面有显著的统计学和临床意义，这也证实了 BRCA 检测在卵巢癌早期诊断中的重要性。在一线治疗中，当不了解病人是否为铂敏感体质时，BRCA 突变是辨别患者是否有 HRR 缺陷的最佳方法，也可辨别出能在 PARP 抑制剂治疗中最能受益的患者人群。
目前基因检测比例最高的是浆液性癌、子宫内膜样癌，透明细胞癌等也有一定的比例。所以除了粘液性癌之外，其他上皮癌都推荐 BRCA 基因检测。可见，BRCA 检测对所有患者都很重要，检测可以帮助患者了解正确的疾病管理方法，指导临床制定靶向治疗方案 10 。当然，它也是判断女性是否有能遗传到下一代的携带性 BRCA 突变的重要方法。如果她的一级亲属当中有 BRCA 基因突变的携带者，我们便可以推荐她的亲属进行有效的预防，可以通过一个降低卵巢癌风险的输卵管切除术，来预防这些人以后卵巢癌的发生。
但到目前为止，BRCA 检测在中国应用仍然有限。吴教授认为有两方面的原因；一方面受限于患者的经济条件，另一方面是大众对该检查的认识度不足，包括相关的妇科和妇科肿瘤方面的医生。因此，应该加强此方面的学术和科普宣教，让更多的医务工作者和患者、大众了解到 BRCA 检测的临床意义。
总结
PARP 抑制剂在卵巢癌方面的研究结果充分显示了其对于卵巢癌治疗的疗效，这也是近年来上皮性卵巢癌靶向治疗中的突破性进展。未来，PARP 抑制剂联合抗血管生成药物、抗肿瘤靶向药物、PD-1/PD-L1 单抗将是重要的研究方向和热点，期待为卵巢癌患者带来更多获益。
参考文献
1. 尹富强，张玮，李力. 卵巢癌多药耐药相关抑癌基因的生物信息学分析 [J]. 肿瘤防治研究 2013,40(4)
2. 师媛 赵淑华 张玲等. 卵巢上皮性癌患者术前 CA2 及人附睾蛋白 4 水平检测在预测淋巴结转移中的应用 [J]. 中华妇产科杂志，2017，52（3）
3. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 卵巢癌诊疗规范 (2018 年版) [N] ：http://so.kaipuyun.cn/s?token = 8377&siteCode = bm24000006&qt = 卵巢癌诊疗规范（2018 年版）&button =
4. 郑荣寿，孙可欣，张思维等.2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] 中华肿瘤杂志,2019,41(1):p23.
5. 陈万青，李贺，孙可欣等.2014 年中国恶性肿瘤发病和死亡分析 [J]. 中华肿瘤杂志,2018,40(1):p9,p11.
6. 刘继红，黄绮丹. 复发性卵巢癌的靶向治疗 [J]. 实用妇科杂志，2017，33（11）：p809.
7.Moore K,Colombo N,Scambia G,etal. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer[J]. The new england journal of medicine,2018,379(26):
8.Olaparib maintenance therapy in patients with platinumsensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial
9. 阿斯利康官网 https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html#
10. 郭文平，赵烨. BRCA 基因突变的上皮性卵巢癌化疗研究进展 [J]. 临床医药文献电子杂志,2017,4(55):p10872,p10873.
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