乳腺癌是否转移,竟要看肠道菌群的脸色?

2019-09-04 20:25 来源:丁香园 作者:叶枫红
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胃肠道是人体细菌的主要定植部位,约 90% 的细菌分布于此,且肠道微生物的分布具有多样性和复杂性的特点,从胃到结肠的细菌数量以及种类逐渐增加,并且每个部位分布的优势菌种也有所不同。

以往关于肠道细菌的各项研究往往都仅仅围绕肠道类疾病,如克罗恩病、结直肠癌等。

肠道菌群影响免疫治疗的效果

近年来,免疫治疗成为抗癌领域取得新进展的突破口,越来越多的研究表明,肠道细菌与人类各类系统疾病都息息相关。2015 年,《科学》杂志发表的两篇重磅论文正式点燃了肠道菌群和免疫治疗关系的研究。两国不同的团队相继用类似的方法,在小鼠模型中证明了「肠道菌群对 PD-1 类免疫疗法是否起效起到决定性作用」。

严肃敲黑板 !!!不是简单的影响,而是极其重要的作用!

看似毫无任何联系的肠道菌群,竟然能够决定免疫药物对皮肤癌、肺癌、肾癌、膀胱癌等肿瘤会不会起效!也就是肠道菌群对肿瘤免疫治疗效果有着巨大影响。

乳腺癌是否转移竟要看肠道菌群的脸色?

近日,发表在 Cancer Research 上的一项研究表明继续佐证了这一结论,肠道菌群失调竟然与激素受体阳性乳腺癌的侵袭性增加有关。

激素受体阳性乳腺癌约占所有乳腺癌亚型的 65% 左右,内分泌治疗是这类乳腺癌患者最主要的治疗方式之一。

这项研究使用了激素受体阳性的乳腺癌小鼠模型,证明了在肿瘤发生之前的肠道菌群失调与循环肿瘤细胞数量的增加有关,同时这也与随后的引流淋巴结在乳腺癌转移以及乳腺癌的肺转移有关,表明肠道菌群失调的确与激素样阳性乳腺癌的侵袭性增加有关。

研究随后探索了联系两者的具体机制,研究发现,在肠道菌群失调的激素受体阳性乳腺癌小鼠中,肿瘤进展期的乳腺的早期炎症反应更为明显、持续。同时还能够促进小鼠全身以及局部的肿瘤微环境中的纤维化以及胶原沉积,并能诱导肿瘤对骨髓和乳腺的浸润。肠道菌群失调通过这些途径导致激素阳性乳腺癌患者肿瘤侵袭性增强。

为了进一步验证这一观点,研究人员还使用了不可吸收、直接靶向肠道菌群的抗生素和肠道菌群失调小鼠的粪便微生物移植来破坏原有乳腺癌小鼠的肠道菌群,证明了肠道菌群失调和乳腺癌侵袭性之间的关系。

这项研究首次证明了肠道菌群和乳腺癌侵袭性之间的关系,研究人员认为肠道菌群在未来或能成为乳腺癌肿瘤侵袭性的生物标志物,甚至作为促肿瘤相关炎症的治疗靶标。

肠道菌群与雌激素的代谢

对于绝经后妇女来说, 体内循环雌激素的多少其中一部分取决于雌激素的肝肠循环, 而部分肠道细菌对排入肠道胆汁中的结合雌激素进行去结合, 使去结合产物更容易进入肝肠循环, 因而导致体内雌激素及雌激素样物质浓度升高, 最终使乳腺癌的患病几率上升。

肠道细菌对食物的酵解作用与乳腺癌

膳食雌激素 (植物雌激素) 是一种外源性雌激素, 它与体内的雌激素受体竞争性结合, 但与内源性雌激素不同的是, 它可以降低乳腺癌的发病风险。肠内酯就是一种植物雌激素, 是肠道细菌对木脂素的发酵产物。研究人员认为, 肠内酯或可成为一种抑制乳腺癌细胞增殖的药物。

肠道菌群介导的免疫反应与乳腺癌

研究发现,肠道菌群可以通过影响 T 细胞、中性粒细胞及其相关炎症因子与肿瘤的发生发展相联系。

不禁就有人追问,小鼠模型中是这样的,临床患者中也可以得出这样的结论么?答案是:必然的!

肠道菌群在患者抗癌治疗中的作用

去年,三篇关于真实癌症患者的研究数据同样也在《科学》杂志上陆续发表,证实了肠道菌群在抗癌治疗中的重要作用。其中法国的一篇文章研究了肺癌、肾癌和膀胱癌患者对免疫治疗的反应。

研究显示,如果患者在免疫治疗前后(治疗前两个月+治疗开始后一个月)使用过广谱抗生素,让体内细菌,包括肠道菌群紊乱,免疫治疗效果就非常差。无论是无进展生存期,还是总生存期,都显著低于没有使用广谱抗生素的患者。这提示,一个健康完整的肠道菌群环境,对于抗癌免疫治疗是非常重要的,保持健康的肠道菌群可以帮助患者对抗癌症。

简而言之,肠道菌群和免疫系统关系密切,对肿瘤免疫治疗效果影响巨大。

补充「益生菌」,需谨慎!


肠道菌群的重要性被发现后,市面上的益生菌公司多如牛毛,鱼龙混杂。

值得注意的是,到目前为止,还没有任何双盲临床试验的数据证明补充某种益生菌,能够改善肿瘤治疗效果的患者,能延长患者生存期。

科学界对到底什么菌能增强抗癌免疫疗法效果,依然没有共识,很多临床试验正在进行。对于中国患者,数据更是少得可怜。同时,不同的环境和生活习惯,可能需要补充完全不同的益生菌。

甚至《科学》里有数据显示,一些常年补充益生菌的患者的整体生存期并不比其他人更好,有一小撮人甚至更差。究其原因是,常年补充益生菌的人,体内的肠道菌群比较单一。

均衡饮食,保持肠道菌群多样性才是最最最关键之处,不能盲目跟风补充益生菌!

参考文献:

1.Buchta Rosean C, Bostic RR, Ferey JCM, et al. Pre-existing commensal dysbiosis is a host-intrinsic regulator of tissue inflammation and tumor cell dissemination in hormone receptor-positive breast cancer. Cancer Res. 2019 May 7. pii: canres.3464.2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3464.

2.The Diversity of Gut Microbiome isAssociated With Favorable Responses to Anti-Programmed Death 1 Immunotherapy inChinese Patients With NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Apr 23.

3.Lee ES, Han W, Kim MK, Kim J, Yoo TK, Lee MH, et al. Factors associated with late recurrence after completion of 5-year adjuvant tamoxifen in estrogen receptor positive breast cancer. BMC Cancer 2016;16:430

4.POUTAHIDIS T,et al. Dietary microbes modulate transgenerational cancer risk[J]. Cancer Res,2015,75(7):1197-1204.

5.The commensal microbiome is associated withanti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108.

6.Increased diversity with reduced"diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successfulcancer immunotherapy. Sci Rep. 2018 Jan 18;8(1):1058.

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8.Gut microbiome influences efficacy ofPD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan5;359(6371):91-97.

9.Gut microbiome modulates response toanti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.



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