研究要点：
- 在转移性乳腺癌患者中，5年生存率低于25%，而那些接受过蒽环类药物、紫杉烷类药物和卡培他滨等治疗后病情仍继续进展的患者预后更差，所以亟需新的有效治疗方案的出现；
- 针对etirinotecan pegol的1期临床研究结果令人振奋，与伊立替康相比，etirinotecan pegol可增强抗肿瘤治疗的活性以及具有较少的血液学毒性反应；
- 基于所有的临床数据、药代动力学结果和患者耐受性的数据，可将etirinotecan pegol 145 mg/m2每21天应用一次的方案作为3期临床试验的治疗方案。
对于既往接受过治疗的乳腺癌患者而言，需要新的治疗选择。Etirinotecan pegol是一种长效的拓扑异构酶I抑制剂，可以延长肿瘤细胞对于SN38的暴露时间，而后者是一种活性代谢产物。
在本文中，来自于比利时布鲁塞尔自由大学的Ahmad Awada等为了评估在既往接受过治疗的转移性乳腺癌患者中应用2种不同etirinotecan pegol治疗方案的有效性和安全性，以及为了确定在3期临床研究中的最佳治疗方案而设计了相关研究，并将其研究结果发表在Lancent Oncol 10月的在线期刊上。
本研究为随机、2阶段、开放式标签的2期临床研究。在研究中，我们所纳入的受试者为年龄在18岁及以上的转移性乳腺癌患者，并且他们在既往接受过紫杉烷类药物治疗，同时接受过2种及以上的化疗方案，在这些受试者中东部肿瘤协作组织一般状态分级为0级或1级，上述受试者来自于3个国家的18个研究分中心。
研究者将符合上述条件的受试者按照1:1的比例随机分为2组，一组的治疗方案为etirinotecan pegol145mg/m2每14天应用一次，另一组的治疗方案为etirinotecan pegol145mg/m2每21天应用一次。本研究的主要终点事件为对治疗出现客观反应的患者所占的比例，采用实体瘤疗效评价标准1.0版本进行评价，采用意向治疗分析法对研究结果进行分析。研究者在所有至少接受过一个治疗剂量的患者中进行安全性评价。
本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00802945。
研究者共纳入了70名受试者，每组各35人，研究时间为2009年2月17日至2010年4月13日。在这70名受试者中，有20人对治疗出现了客观反应，其中2人为完全反应，另有18人为部分反应。在14天治疗方案组中有10人对治疗出现客观反应，而在21天治疗方案组中同样有10人对治疗出现客观反应。
最常见的3级或以上的不良反应事件为延迟性腹泻（14天治疗方案组中7人/21天治疗方案组中8人）、疲劳（14天治疗方案组中5人/21天治疗方案组中3人）、中性粒细胞减少（14天治疗方案组中4人/21天治疗方案组中4人）和脱水（14天治疗方案组中5人/21天治疗方案组中3人），有14名受试者因为治疗所带来的毒性反应而选择终止治疗。
在研究中，研究者发现在14天治疗方案组中存在2例可能与药物相关的死亡事件（急性肾功能衰竭和脓毒性休克），其他患者所报告的与药物相关的严重不良反应事件包括腹泻（共10人，14天治疗方案组中6人/21天治疗方案组中4人）、脱水（共6人，14天治疗方案组中2人/21天治疗方案组中4人）和呕吐（共2人，14天治疗方案组中2人/21天治疗方案组中0人）。
本研究结果指出，基于所有的临床数据、药代动力学结果和患者耐受性的数据，我们将etirinotecan pegol 145 mg/m2每21天应用一次的方案作为3期临床试验的治疗方案。
研究背景:
在转移性乳腺癌患者中，5年生存率低于25%，所以我们急需新的治疗方案，尤其是对于那些在接受过蒽环类药物、紫杉烷类药物和卡培他滨等治疗后病情仍继续出现进展的患者而言，更是亟待新的有效的治疗方案的出现。在上述接受过众多化疗方案的患者中，新的药物的治疗效果并不能令人满意，比如，在接受eribulin和伊沙匹隆治疗的上述患者人群中仅有9%-12%的人能对治疗出现客观反应，其中位无进展生存期为2.6月至3.1月。
Etirinotecan pegol (NKTR-102)是一种长效拓扑异构酶I抑制剂，其来自于喜树碱。其所包含的拓扑异构酶I抑制剂伊立替康，通过可经生物降解的连接与特定的聚乙二醇核心相连接。该连接在体内会缓慢水解形成SN38，即etirinotecan pegol的活性部分。该药物设计的初衷是提供对SN38的持续的暴露，同时减少伊立替康和血浆SN38浓度过高所带来的毒性反应，这在直接接受伊立替康治疗的患者中经常发生。
在最初的1期临床研究中，etirinotecan pegol所带来的对于SN38的暴露是持续的和可控的，平均半衰期约为50天。针对etirinotecan pegol基础研究和临床研究提供了令人振奋的证据——即与伊立替康相比，其可增强抗肿瘤治疗的活性以及具有较少的血液学毒性反应。在1期临床研究中，研究者比较了3种etirinotecan pegol治疗方案，其中2种方案（每2周用药一次或每3周用药一次，Etirinotecan pegol 剂量为145 mg/m2）为未来研究的推荐方案。
虽然在两种方案中研究者都没有报道出现剂量限制性毒性反应，但是145mg/m2的剂量由于可延长SN38末端消除半衰期，以及由于在第一个疗程的治疗中12名患者中有4人出现3级的腹泻，所以研究者将145mg/m2作为后续研究的最佳治疗剂量。在8名罹患不同类型肿瘤的患者中，Etirinotecan pegol显示出其治疗的有效性，这些患者对治疗出现部分反应，其中一名患者为三阴性乳腺癌患者，同时Etirinotecan pegol治疗所带来的骨髓抑制也较有限。
在接受伊立替康的转移性乳腺癌患者中所进行的研究支持下述观点，即针对微管蛋白的靶向治疗或抗代谢药物的不同作用机制会增强药物治疗的临床效果。在2期临床研究中，100mg/m2每周的伊立替康治疗的作用效果优于240mg/m2每3周一次的伊立替康治疗，前者的客观反应率为23%，中位无进展生存期为2.8月，而后者的客观反应率为14%，中位无进展生存期为1.9月，这提示增加对SN38的持续暴露能带来临床获益。
在这个2期临床研究中，我们的目的在于评估2种不同etirinotecan pegol治疗方案对转移性乳腺癌患者的治疗的有效性，以此为3期临床研究提供相应的临床证据。
