抑制粘着斑激酶能增加卵巢癌细胞对紫杉醇治疗的敏感性
研究要点：
- 肿瘤细胞对化疗的耐药会导致治疗效果的降低，紫杉烷类药物是卵巢癌患者常用的治疗药物，但是绝大多数的肿瘤会发生先天或继发耐药。
- 至今为止，肿瘤细胞为何会对紫杉烷类药物发生耐药的机制目前还没有完全明确。
- 抑制FAK可增加对紫杉烷类耐药的卵巢肿瘤细胞对紫杉醇治疗的敏感性。
在既往的研究中，我们已经发现对粘着斑激酶进行抑制能增加卵巢肿瘤对紫杉烷类药物的敏感性，但是，上述现象的机制是什么，目前还不甚明确。为了试图找到上述问题的答案，来自于美国Texas大学的Anil K. Sood等设计了相关研究，并将其研究结果发表在JNCI 9月的在线期刊上。
我们建立了对紫杉烷类药物耐药和对紫杉烷类药物敏感的卵巢肿瘤模型，并总结了其对一种新型粘着斑激酶抑制剂（VS-6063）的反应特征。研究者采用反转期的蛋白质阵列（RPPA）来确定对紫杉烷类药物耐药的细胞株中对新型下游靶位。此外，研究者还在105个卵巢肿瘤样本中，探究了临床病理相关结果与细胞核和细胞质中FAK和YB-1表达之间所可能存在的联系。所有的统计检验都在双侧进行。
我们发现VS-6063能以时间依赖性和剂量依赖性的方式在Tyr397位点抑制FAK磷酸化。联合VS-6063和紫杉醇能显著减低增生和增加凋亡，使得肿瘤的重量减轻92.7%至97.9%。RPPA结果提示VS-6063能降低对紫杉烷类药物耐药的细胞株中AKT和YB-1的水平。FAK抑制能通过降低YB-1磷酸化水平和随之带来的AKT依赖的CD44而增强对紫杉烷类药物耐药的细胞对化疗的敏感性。
在人类卵巢肿瘤样本中，细胞核FAK表达与细胞核YB-1表达相关，两者之间的联系具有显著统计学意义。细胞核FAK和YB-1的共同表达与中位总体生存期差之间存在显著相关性，HR为2.64。
本研究结果指出，采用VS-6063对FAK进行抑制能通过不依赖于AKT的旁路克服由YB-1介导的对紫杉醇耐药。这些发现提示可设计进行靶向针对FAK治疗的临床研究。
研究背景:
无论在卵巢癌还是其他肿瘤中，对化疗耐药会干扰有效治疗的进行。紫杉烷类药物是卵巢癌患者常用的治疗药物，但是不幸的是绝大多数的肿瘤会发生先天或继发耐药。至今为止，肿瘤细胞为何会对紫杉烷类药物发生耐药的机制目前还没有完全明确。早期的研究提示对紫杉烷类药物发生耐药是一种复杂的现象，其潜在机制也不甚明确。因此，我们需要新的治疗方案来改善卵巢癌女性患者的预后。
在许多新的治疗靶点之中，粘着斑激酶（FAK）是一种极具前景的治疗方案。FAK是一种非受体酪氨酸激酶，在很多肿瘤形成的旁路中起到至关重要的作用。有报道指出在数种类型的肿瘤中，包括乳腺癌、结肠癌和卵巢癌中都观察到了FAK表达增加。我们和其他研究者在既往也报道了FAK抑制可增加肿瘤细胞对化疗的敏感性，但是其可能机制不明。
在本研究中，我们揭示了一条新的旁路，通过抑制FAK而重建对紫杉烷类耐药的细胞对紫杉醇治疗的敏感性，主要是通过降低YB-1磷酸化和其在细胞核内的积聚而产生的。
