第二次中期分析结果及最终分析结果
研究要点：
- 多数黑色素瘤可表达一种名为GM2神经节苷脂的抗原；GM2-KLH/QS-21疫苗可以诱导出较高强度的免疫球蛋白M(IgM)及IgG抗体应答。
- 本研究针对原发肿瘤厚度>1.50mm的II期黑色素瘤患者，主要终点为无复发生存率。
- 研究结果表明，GM2-KLH/QS-21免疫并不能改善II期黑色素瘤患者结局。
在2013年9月9日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上，法国Gustave Roussy综合癌症中心的Alexander M.M. Eggermont博士等人公布了EORTC 18961临床试验的最终结果。EORTC 18961临床试验对GM2-KLH/QS-21免疫的疗效与观察治疗进行了对比考察。多数黑色素瘤可表达一种名为GM2神经节苷脂的抗原。GM2-KLH/QS-21疫苗可以诱导出较高强度的免疫球蛋白M(IgM)及IgG抗体应答。但该研究结果表明，GM2-KLH/QS-21免疫并不能改善II期黑色素瘤患者结局。
共有1,314例原发肿瘤厚度>1.50mm(T3-4N0M0; 美国癌症联合委员会II期)的患者接受了随机分配，分别接受GM2-KLH/QS-21免疫(n = 657)或观察(n = 657)。治疗过程包括，自第1至第4周期间，每周进行一次皮下注射，随后在前2年期间，每3个月给药一次，在第3年期间，每6个月给药一次。研究主要终点为无复发生存率(RFS)。次要终点为无远端转移生存率(DMFS)及总生存率(OS)。研究人员按意向治疗情况进行了相关分析。
经过中位时间为1.8年的随访后，因第二次中期分析结果表明，RFS方面并无获益且OS结局不佳，该临床试验宣告终止。经过中位时间为4.2年的随访后，研究人员共记录到400例复发患者，9例死亡患者并非由复发造成，共有236例死亡患者。免疫组患者在4年时的RFS降低了1.2%，OS降低了2.1%。毒性结果可以接受，有4.6%的患者因毒性事件终止参与该项研究。
研究背景：
自从首个针对传染性疾病的疫苗诞生以来，通过疫苗治疗癌症一直是医师们的追求目标。原发肿瘤Breslow厚度> 1.5 mm的黑色素瘤患者存在显著的复发与死亡风险，相关文献表明，其5年及10年生存率分别为74%及61%。
GM2神经节苷脂是一种可由大多数黑色素瘤表达的抗原，已知在正常的黑色素细胞及多数正常的组织中，GM2神经节苷脂的表达较为有限。业已证明，针对GM2的血清水平应答为一种有利的预后因素。Livingston证实，经纯化后的GM2神经节苷脂可诱导多数黑色素瘤患者产生免疫球蛋白G (IgG)及IgM抗体。业已证明，GM2缀合KLH(即钥孔戚血蓝素)并结合免疫刺激剂QS-21可产生最大量的IgM及IgG抗体应答，且寿命最长型IgM抗体效价最高。由于既往研究观察未发现T细胞调节的应答出现，因此针对GM2-KLH/QS-21的免疫应答多为体液应答，并且目前也未发现针对GM2的迟发型超敏反应案例。
在一项针对122例III期(美国癌症联合委员会)黑色素患者的随机临床试验中，患者在完成手术治疗后，通过GM2–卡介苗(BCG)进行了辅助治疗，试验结果表明，多数免疫患者诱导形成了抗GM2 IgM抗体，而在未接种对照组中，少数患者存在抗GM2的天然抗体。针对GM2的血清应答被证明是一种有利的预后因素。此外还证明，免疫接种患者队列的无复发生存期(RFS)界线延长，但令人困惑的是，对照组中有6例患者意外存在抗GM2抗体。部分在研究前即存在针对GM2血清应答，去除这些患者可产生混淆的结果后发现，GM2-BCG免疫接种对RFS可产生显著影响。
鉴于疫苗具有良好的不良事件特征，进行了一项临床III期研究，即ORTC(欧洲癌症研究与治疗组织) 18961试验，本试验针对复发风险有限、原发肿瘤>1.50mm的患者，对免疫接种与观察进行了对比考察(详细研究人员参见附表，仅供在线浏览)。
