研究要点：
- 在紫杉烷类药物出现之前，四疗程的多柔比星联合环磷酰胺是乳腺癌患者的标准治疗方案，至今为止，还没有四疗程治疗方案的疗效等同于多柔比星和环磷酰胺方案。
- 对于转移性乳腺癌患者，与每3周一次给予紫杉醇治疗相比，给予多烯紫杉醇治疗能改善患者的总体生存率、至病情进展的时间以及对治疗的总体应答率。
- TOP2A基因位于HER2旁，该基因的扩增或缺失，或许能预测患者对蒽环类药物的治疗反应，但是，有一些研究者提示与TOP2A基因扩增相比，TOP2A蛋白的表达或许与蒽环类药物获益更为相关。
- 对于低危HER2扩增的早期乳腺癌患者而言，无论其TOP2A状态如何，四疗程多烯紫杉醇联合环磷腺胺结合曲妥珠单抗治疗能作为上述患者的辅助治疗选择。
既往研究提示，对早期乳腺癌患者而言，与多柔比星联合环磷酰胺方案相比，多烯紫杉醇联合环磷腺胺能改善上述患者的无疾病生存率和总体生存率。
在本研究中，美国McKesson Specialty Health的Stephen E Jones等为评估在HER2扩增的早期乳腺癌患者中，在非蒽环类药物方案（多西紫杉醇联合环磷酰胺）的基础上额外增加一年的曲妥珠单抗治疗的疗效，以及确定这一方案在TOP2A扩增和OP2A非扩增性病变的患者中是否具有相同的疗效。
本研究为开放式标签、单组、2期临床研究。受试者纳入标准为：年龄介于18至75岁之间、Eastern Cooperative Oncology Group一般状态分期在1级或以下、HER2扩增的早期乳腺癌患者、经手术治疗组织学证实为乳腺的侵袭性肿瘤、有足够的肿瘤样本可进行FISH分析以确定TOP2A的状态、患者的血液学指标、肾功能、肝功能和心功能较好。
本研究中的治疗方案为4个疗程，每疗程21天，静脉给予多烯紫杉醇75mg/m2、静脉应用环磷酰胺600mg/m2、以及静脉给予曲妥珠单抗：第一天4mg/kg（负荷剂量），在化疗过程中的第1、8和15天2mg/kg，之后曲妥珠单抗的剂量为6mg/kg，每3周应用一次，直至一年。
在TOP2A扩增和TOP2A无扩增患者的主要终点事件为2年无疾病生存期，研究者采用意向治疗分析法进行分析。本研究在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT00493649。
在2007年6月15日至2009年8月5日期间，研究者共纳入了493名患者。在经过了为期36.1月的中位随访时间后，TOP2A扩增的190名患者而言，其2年无疾病生存率为97.8%，2年总体生存率为99.5%。248名TOP2A无扩增患者的2年无疾病生存率为97.9%，2年总体生存率为98.8%。另有55名患者无法评估其TOP2A状态。
在486名至少接受了一个治疗剂量的患者中，最常见的不良反应事件为疲劳（58.4%）、中性粒细胞减少（51.4%）和恶心（47.1%）。最常见的3-4级毒性反应为中性粒细胞减少（47.1%）、发热性中性粒细胞减少（6.2%）、疲劳（4.3%）和腹泻（3.3%）。在29名患者中出现了心功能不全，1级为12人，2级为15人，3级为2人。另有23名患者出现了至其少一件与治疗相关的严重不良反应事件。16名患者由于心功能不全而中止了曲妥珠单抗治疗。
本研究结果指出，四疗程的多烯紫杉醇联合环磷腺胺再加上曲妥珠单抗治疗能作为低危HER2扩增（无论其TOP2A状态如何）的早期乳腺癌患者的辅助治疗选择。
研究背景：
在20世纪90年代的早期，紫杉烷类药物被用于转移性乳腺癌患者的治疗和辅助治疗。在紫杉烷类药物出现之前，四个疗程的多柔比星联合环磷酰胺是乳腺癌患者的标准治疗方案。多柔比星和环磷酰胺的方案每3周进行一次，其疗效等同于6个月的环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶方案。至今为止，还没有四疗程的治疗方案的疗效等同于多柔比星和环磷酰胺方案。然而，这些药物具有一定的心脏毒性，并且可能与脊髓发育不良和白血病相关联。
在转移性乳腺癌患者中，与每3周一次给予紫杉醇治疗相比，给予多烯紫杉醇治疗能改善患者的总体生存率、至病情进展的时间以及治疗的总体应答率。Valero研究了多烯紫杉醇和环磷酰胺在39名晚期实体瘤患者中的治疗情况，他们中的一些罹患的是乳腺肿瘤，研究者确定了该方案的最大耐受剂量、毒性反应、药物代谢动力学和这些药物联用的有效性。
根据这些已知的数据，美国肿瘤研究会进行了一项辅助化疗研究，该研究在1016名I期至III期、经手术治疗的侵袭性乳腺癌患者中进行。研究者比较了4个疗程的多烯紫杉醇联合环磷酰胺方案和标准的多柔比星和环磷酰胺方案，以评估上述这两种不同的方案对无疾病生存率的影响。多烯紫杉醇联合环磷酰胺方案的5年无疾病生存率为86%，而多柔比星联合环磷酰胺方案的5年无疾病生存率为80%，HR为0.67，差异具有显著统计学意义。
在第7年时，多烯紫杉醇联合环磷酰胺组和多柔比星联合环磷酰胺组的无疾病生存率分别为81%和75%，而总体生存率分别为87%和82%，上述两个结果都具有显著统计学意义。在HER2扩增的乳腺癌患者中所进行的亚组分析显示多烯紫杉醇联合环磷酰胺方案似乎比多柔比星联合环磷酰胺方案更为有效。已经证实了在辅助治疗方案中曲妥珠单抗联合基于蒽环类药物的方案的有效性，但是蒽环类药物和曲妥珠单抗都具有心脏毒性反应。
TOP2A是位于HER2旁边的基因，该基因的扩增或缺失，或许能预测患者对蒽环类药物的治疗反应。当在设计本研究时，有回顾性数据针对TOP2A状态和从蒽环类药物中获益之间所存在的联系进行验证，但是最有争议的数据为来自于乳腺癌国际研究组的研究，该研究结果提示似乎仅在HER2扩增的乳腺癌患者中TOP2A的过度表达和蒽环类药物的治疗获益相关。
然而，有一些研究者提示与TOP2A基因扩增相比，TOP2A蛋白的表达或许与蒽环类药物获益更为相关。因而，在设计本研究之时，对于c-MYC基因表达和预后之间所存在的联系上存在两个有争议的数据库。
