受试患者PFS结局
研究要点：
- 本临床III期试验针对转移性RCC患者，旨在对比考察tivozanib及索拉非尼在一线靶向治疗方面的应用。
- 与索拉非尼相比， tivozanib可改善患者PFS结局，但并不能改善OS结局。
- Tivozanib的安全性特征与索拉非尼存在不同。
在2013年9月9日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(Journal ofClinical Oncology)上，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Robert J. Motzer博士等人公布了一项tivozanib的临床III期研究的结果。Tivozanib为一种针对血管内皮生长因子受体1 (VEGFR1)、受体2及受体3的强效选择性酪氨酸激酶抑制剂。此项临床III期试验针对转移性肾细胞癌(RCC)患者，旨在对tivozanib与索拉非尼对此类患者的初次靶向治疗进行对比考察。
研究人员针对存在透明细胞成分、未进行肾切除治疗、病情可测、且在转移性RCC之前曾接受0或1次治疗的转移性RCC患者进行了随机分配，患者分别接受tivozanib或索拉非尼治疗。该研究排除了曾接受过VEGF靶向治疗及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂相关治疗的患者。研究主要终点为经独立评审后的无进展生存期(PFS)。
共有517例患者被随机分配至tivozanib组(n = 260)及索拉非尼组(n = 257)。就整个参试患者群体而言，tivozanib组的PFS长于索拉非尼组患者(中位时间, 11.9 个月v 9.1个月)。156例(61%)索拉非尼组患者在出现进展后转而接受tivozanib治疗。最终的总生存(OS)分析结果表明，索拉非尼组患者的生存期长于tivozanib组患者(中位时间, 29.3个月vs28.8个月)。Tivozanib组高于索拉非尼组的不良事件(AE)包括高血压(44% v 34%)及发音困难(21% v 5%)。索拉非尼组高于tivozanib组的AE则为手足皮肤反应(54% v 14%)及腹泻(33% v 23%)。
这项研究表明，转移性RCC患者初次靶向治疗时，与索拉非尼相比， tivozanib可改善患者PFS结局，但并不能改善OS结局，二者安全谱存在不同。
研究背景：
透明肾细胞癌(RCC)的特征是血管内皮生长因子(VEGF)出现过表达、肿瘤血管生成增加。业已证明，靶向于VEGF的抗血管生成药物具有针对于RCC的抗肿瘤效果。
索拉非尼和舒尼替尼为首批获得监管部门批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，二者在RCC治疗中的作用举足轻重。在与干扰素α或安慰剂进行对比的临床III期试验中，两种药物均被证明可延长患者的无进展生存期(PFS)。
两药均具有包括VEGF受体(VEGFR)激酶在内的广谱性酪氨酸激酶抑制特征，而VEGFR激酶被认为是取得RCC缓解的主要靶点。这两种多靶点药物与皮疹、手足皮肤反应及骨髓抑制等不良事件(AE)有关，这些不良反应可能由其他激酶，如c-KIT及FLT3受到抑制所致。因此，一种疗效更强、选择性更强的VEGFR抑制剂或可改善相应治疗效果及耐受性，从而满足要求不同安全特性有效药物的需求。
盐酸tivozanib (tivozanib)是一种强效的选择性VEGFR TKI，该药具有较长的半衰期(约为4天)。在皮摩尔浓度下，tivozanib即可抑制VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3的磷酸化，在10×浓度下，可对其他激酶，如c-KIT及血小板衍生生长因子受体β产生抑制，这证明了tivozanib的强大药效及特异性。
一项临床I期研究确定了tivozanib口服最大耐受剂量为每日1.5 mg。在临床II期研究中，对272例透明细胞及其他组织学亚型的转移性RCC患者进行了考察。所有患者的中位PFS为11.7个月，176例未接受肾切除治疗的透明细胞RCC患者亚组的中位PFS为14.8个月。主要与治疗相关的AE为高血压(45%)，而腹泻(12%)、疲劳(8%)及手足皮肤反应(4%)发生率较低。上述数据为本项临床III期研究提供了依据。
