选择性MPS1抑制剂能增加胶质母细胞瘤对抗有丝分裂药物治疗的敏感性
研究要点：
- 胶质母细胞瘤是最高级别的胶质瘤，即使在经过标准的治疗后，胶质母细胞瘤患者的中位生存时间仍少于15个月，主要原因是肿瘤的快速生长和对周围脑实质的快速浸润，以及目前现有治疗疗效欠佳。
- 既往研究证实抑制MPS1可导致肿瘤细胞加速凋亡，而对正常的成纤维细胞却不产生影响。
- 本研究在高度表达MPS1的胶质瘤中进行研究，并且证实无论是在离体实验还是体内实验中，通过MPS1-IN-3抑制这种激酶能增加胶质母细胞瘤细胞的抗有丝分裂药物敏感性。
胶质母细胞瘤表现出对化疗的高度耐药性，包括对抗有丝分裂制剂长春新碱和紫杉醇的耐药。在有丝分裂制剂所诱导的静止期内，胶质母细胞瘤细胞能自行控制损伤并行自我修复以继续增殖。单极纺锤体蛋白激酶1（MPS1/TTK）是一种限速酶，也是有丝分裂阻滞的“守门员”。为了探究MPS1/TTK在胶质母细胞瘤患者中的应用价值，来自美国哈佛医学院的Thomas Würdinger等设计了相关研究，并将其研究结果发表在JNCI 8月的在线期刊上。
研究者首先确定了MPS1在胶质母细胞瘤细胞中的表达情况，并且试图确定在联合长春新碱和紫杉醇的情况下，MPS1抑制对有丝分裂错误和细胞存活的影响。研究者在不同的原位胶质母细胞瘤小鼠模型（每组3-7只小鼠模型）中评估了MPS1抑制的效果。研究者同时结合患者的生存情况确定MPS1表达水平。
研究者应用公开可用的基因表达数据，确定了MPS1过度表达与肿瘤级别之间所存在的正联系，以及与患者生存期之间所存在的负联系，显示结果具有统计学显著意义。具有高MPS1表达的患者（203人）的中位生存期和平均生存期分别为487天和913天，其2年生存率为35%，而MPS1中等度表达（140人）的患者的中位生存期和平均生存期分别为858天和1183天，其2年生存率为56%。
研究者证实了通过RNAi的MPS1抑制会导致对抗有丝分裂药物的敏感性增加。研究者研发了针对MPS1的选择性小分子抑制剂——MPS1-IN-3，当其和长春新碱联合应用时会造成胶质母细胞瘤细胞的间接核分裂，诱导有丝分裂截点覆盖，增加非整倍体以及增加细胞死亡。在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，MPS1-IN-3可增加胶质母细胞瘤细胞对长春新碱的敏感性，从而在不增加毒性反应的基础上延长小鼠的生存期。
本研究结果证实MPS1——胶质母细胞瘤的治疗靶点，能被MPS1-IN-3选择性抑制，从而增加胶质母细胞瘤细胞的抗有丝分裂药物敏感性。
研究背景：
胶质母细胞瘤是最高级别的胶质瘤，也是原发性脑部肿瘤中最常见和最致命的类型。即使在经过标准的治疗后，胶质母细胞瘤患者的中位生存时间仍少于15个月。造成这种严峻后果的主要原因是肿瘤的快速生长和对周围脑实质的快速浸润，以及标准放疗、替莫唑胺化疗和额外治疗（如包括长春新碱和紫杉醇在内的抗有丝分裂制剂）的治疗失败等。
最近在表达特征分析技术上所取得的进步使得可以对不同的基因表达进行探索性的分析，从而可以确定针对肿瘤治疗的潜在治疗靶点。在既往，我们已经确定了一种在胶质瘤中过度表达的激酶。其是独立于WEE1, CDK1, AURKA和BUBR1之外的与细胞周期相关的过度表达的激酶，即MPS1，而其在胶质瘤中所起到的作用目前仍属未知。
单极纺锤体1（MPS1，也称为TTK）是一种保守双特异性蛋白激酶，可以通过监测正确的染色体附着到纺锤体微管来调节有丝分裂纺锤体调节点。只要存在没有附着的染色粒（纺锤体附着于染色体的部位），有丝分裂的调节点蛋白就会停止细胞周期的进展直至所有的染色体都排列完成以及稳定的附着于纺锤体。直至中期染色体稳定后，才能继续染色体的分离。
MPS1通过重新定向数种染色粒所必需的蛋白来达到对调节点的控制，其中包括MAD1和MAD2。此外，MPS1可以在中期调节染色体的排列。除了调节点的功能以外，MPS1在中心体复制和细胞分裂中也起到一定的作用。也有报道称MPS1能通过磷酰化Smad2和Smad3在p53依赖的有丝分裂后调节点、CHK2信号通路和非经典Smad信号通路中起到一定作用。对MPS1激酶活动的错误调节会导致染色体的不稳定和非整倍体的产生。这是肿瘤异质性的常见原因，也是导致胶质瘤患者预后差的常见原因。
抗有丝分裂的药物如长春新碱和紫杉醇已经用于临床和肿瘤治疗，可以使得有丝分裂在中期/后期的交界期停止。这可以导致肿瘤细胞增生减慢以及降低肿瘤生长。然而，包括胶质瘤在内的很多肿瘤都对这些药物耐药。既往已经证实通过抑制MPS1靶向针对有丝分裂调节点的治疗会导致肿瘤细胞有丝分裂的加速和细胞凋亡的加速，而对正常的成纤维细胞却不产生影响。通过联合MPS1抑制和小剂量的抗有丝分裂药物如紫杉醇可同步靶向针对有丝分裂调节点和染色体的附着，这可以通过增加染色体分离的频率来增加HeLa、HCT-116、LS1740和U20S等对紫杉醇的敏感性。
已经研发了数种MPS1抑制剂。然而，这些制剂的抗肿瘤作用和安全性并未得到报道，并且至今为止，还没有一种MPS1抑制剂用于临床肿瘤患者的治疗。在本文中，我们描述了一种新研发的、选择性和强有力的MPS1激酶抑制剂——MPS1-IN-3。我们在高表达MPS1的胶质瘤中进行探究，并且证实无论是在离体实验还是在体实验中，通过MPS1-IN-3抑制这种激酶能使得胶质母细胞瘤细胞对抗有丝分裂药物的敏感性增加，这为针对高级别胶质瘤的治疗提供了一种潜在的治疗策略。
