血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制可使肿瘤血管的结构和功能正常化
研究要点：
- 实体瘤中的微血管存在功能缺陷且不成熟，这会加速肿瘤的转移并降低抗肿瘤治疗的效果。
- 目前靶向Ang/Tie-2轴的治疗策略主要是直接针对血管生成素，但是并没有对血管生成素抑制对Tie-2活性的影响进行评估。
- AKB-9778是一种新型、强效、选择性的VE-PTP抑制剂，可起到稳定肿瘤血管的作用。
实体瘤结构与功能异常的特征在于其微血管形成，并且微血管形成介导了数种有害的肿瘤行为。血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）是一种抑制内皮细胞Tie-2受体酪氨酸激酶的物质，在本研究中，为了确定VE-PTP对阻碍肿瘤血管成熟所起的作用，来自美国哈佛医学院的Shom Goel等设计了相关研究，研究结果发表在JNCI 8月的在线期刊上。
AKB-9778是VE-PTP抑制剂。研究者通过体外实验和斑马鱼胚胎血管形成的载体实验确定了VE-PTP对内皮细胞（EC）s的效果。研究者应用小鼠乳腺癌模型及自发转移和试验转移模型就AKB-9778对肿瘤血管形成、肿瘤生长和转移进展的效果进行了研究。最后研究者采用内皮一氧化氮合酶（eNOS）缺乏的小鼠来确定eNOS在介导VE-PTP抑制方面所起到的作用。所有的统计检验都在双侧进行。
AKB-9778诱导ECs中的配体非依赖性Tie-2的激活，会阻碍斑马鱼胚胎的血管生成。AKB-9778通过维持血管的成熟度来延迟早期乳腺肿瘤的生长；通过预防肿瘤细胞外渗来减慢微转移的速度，从而可以延长患者的生存期。AKB-9778还能稳定原发肿瘤血管、增加肿瘤灌注和对放疗的反应。内皮一氧化氮合酶部分介导AKB-9778对肿瘤血管形成的作用。
本研究结果证实了VE-PTP抑制剂能使肿瘤血管的结构和功能正常化，这主要是通过激活Tie-2实现的，从而可以延缓肿瘤的生长、减慢肿瘤转移进展，以及增强对同时所进行的细胞毒治疗的应答。
研究背景：
与健康组织中的血管不同，实体瘤中的微血管是存在功能缺陷和不成熟的。肿瘤的血管存在结构和功能的不稳定，这导致早期的血管芽生、肿瘤细胞转移到远处的器官以及肿瘤缺氧等，这些都会加速肿瘤的转移并降低肿瘤治疗的疗效。
内皮细胞受体酪氨酸激酶Tie-2/Tek是一种调节血管成熟的关键调节剂。Tie-2经由其血管生成素1配体拮抗剂（Ang-1）所激活，从而增加血管周围细胞的覆盖、加强EC结合、降低通透性、并增加血管的直径。最近的研究显示Ang-2在介导肿瘤血管异常和肿瘤转移过程中所起到的作用，这提示Ang-2所造成的Tie-2失活部分导致了肿瘤内不稳定血管的出现。
目前靶向Ang/Tie-2轴的治疗策略主要是直接针对血管生成素的靶向治疗，但是这类研究并没有直接评估Ang-1和Ang-2之间的相互作用，也没有评估血管生成素抑制对Tie-2活性的影响。目前在临床研究中约有10种靶向针对Ang/Tie-2轴的制剂。
血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶(VE-PTP)是一种EC特异性受体酪氨酸磷酸酶，其具有去磷酸化的作用，能够使Tie-2失活。但是VE-PTP在肿瘤血管生成中所起到的作用还属未知。最近，研究者们研发了AKB-9778，主要通过调节1，2,3,4-四氢异喹啉氨基酸的结构来实现上述作用。
