美国临床肿瘤学会（ASCO）成立于 1964 年，是世界上规模最大，学术水平最高，最具权威的临床肿瘤学会议。2018 年 ASCO 第 54 届年会于 6 月 1～至 5 日在芝加哥举行，来自世界各地的 32,000 多名肿瘤专家汇聚一堂。今年会议的主题为「传递发现，扩展精准医学领域」。
与会期间，来自北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的崔传亮博士接受了丁香园的采访，详细介绍了由郭军教授发起的一项有关黏膜黑色素瘤的术后辅助治疗的全球最大宗队列临床研究结果。该研究结果也在今年的 ASCO 年会上公布。
黏膜黑色素瘤的研究现状
黏膜黑色素瘤是黑色素瘤的一种亚型，在欧美人群中的发病率不足 1%。故高加索人群中黏膜黑色素瘤的临床研究数据是非常缺乏的，如初始的流行病学、手术治疗、术后的辅助治疗及晚期的治疗。但黏膜黑色素瘤在中国人群中发病率高达约 22%，是一种非常常见的黑色素瘤亚型，这使得黏膜黑色素瘤成为了中国研究者能开展的的优势领域。
崔传亮医生指出在前期进行的一项中国黑色素瘤的国内多中心研究分析总结了中国黑色素瘤人群中的发病特点、流行病学数据、疾病的转移情况和生存的多因素分析。结果发现不同发病部位的黏膜黑色素瘤在转移模式、生存分析和多因素分析上有类似的生物学特点。所以黏膜黑色素瘤虽然来源于不同的位置，包括鼻腔、口腔、肛门、直肠、泌尿生殖道，但不同位置来源的黏膜黑色素瘤可以作为整体来进行相关的生物学行为和临床研究的统计学分析。
对于皮肤黑色素瘤的辅助治疗经验已非常成熟，如大剂量干扰素、伊匹木单抗、及 2017 年发布的 PD-1 单抗和靶向药物达拉非尼、曲美替尼，这些皮肤黑色素瘤标准的术后治疗方案均已获得 FDA 批准并已纳入指南。与皮肤黑色素瘤相反，黏膜黑色素瘤非常缺乏辅助治疗相关的临床推荐及临床研究证据。
临床试验结果分析，化疗显著优于大剂量干扰素治疗
2012 年的 ASCO 年会上郭军教授公布的一项相对小样本的 II 期临床研究结果，该项对照组、干扰素治疗组、化疗组进行的三组 1:1 随机的对照研究发现从无复发生存和总生存期上，化疗组优于干扰素治疗组，干扰素治疗组优于对照组。基于此，本研究从 2012 年开始设计黏膜黑色素瘤术后辅助治疗的对照性的试验。将所有的黏膜黑色素瘤患者作为一个整体，设计了一项黏膜黑色素瘤术后辅助治疗的临床研究。研究中设计的两种治疗方案分别为大剂量干扰素和替莫唑胺+顺铂的辅助化疗。研究采用 1：1 随机分组，然后按照黏膜黑色素瘤的起病位置和就诊时的分期对患者进行分层。在 2 年左右的时间内研究总共入组了 204 例黏膜黑色素瘤的患者，其中包括头颈、肛门、直肠、泌尿生殖道等常见起病位置的黏膜黑色素瘤患者。两组患者的基本情况都是匹配的。干扰素治疗方案为一年 52 周的标准剂量的干扰素，初始有一个月的诱导期，剂量为 1500 万单位每平米，后续是 900 万单位每周三次的维持剂量。化疗组采用口服替莫唑胺 200 mg/m2/d，第 1-5 天；顺铂静脉滴注 25 mg/m2/d，第 1-3 天，每 21 天重复，持续 6 个周期。治疗结束之后进入后续的随访期。
在 2018 年 4 月份对所有的达到研究终点的患者随访得到研究的无复发生存期和总生存期的初步数据。在无复发生存期方面，化疗组显著优于大剂量干扰素组，HR 值无复发风险降低了 44%。在无远端转移风险方面，化疗组与干扰素组相比风险降低了 47%。这两个数据都有显著的统计学意义。所以从这个研究结果看，相比干扰素，化疗在黏膜黑色素瘤术后的辅助治疗中可以明显改善患者的无复发生存期和无远处转移生存。在总生存期方面，化疗组相对于干扰素组也有一定优势，未达到统计学意义，可能需要更长时间的随访来获得对总生存期结果的影响。
免疫治疗联合靶向治疗可显著提高黏膜黑色素瘤的治疗有效率
目前以 PD-1 单抗为代表的免疫治疗在整个黑色素瘤领域取得了历史性突破，显著改善了黑色素瘤患者的总体生存时间。2017 年公布的 PD-1 单抗在皮肤黑色素瘤中作为术后辅助治疗也显著改善了皮肤黑色素瘤患者的无复发生存时间，并很快获批用于皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗。我们 2016 年开始也开展了 PD-1 单抗做为黏膜黑色素瘤术后辅助治疗的对照性的试验，比较 PD-1 单抗与大剂量干扰素的术后辅助效果，该研究目前正在入组中。
从中国初期的研究结果看，免疫治疗（尤其是 PD-1 单抗这一类的免疫治疗）用于晚期黏膜黑色素瘤的有效率明显的低于皮肤黑色素瘤。国外的回顾性分析中也提到了类似的结论。在今年的 ASCO 会议上郭军教授发布的另外一项研究发现 PD-1 单抗联合阿西替尼，即免疫治疗联合靶向治疗，显著的提高了晚期黏膜黑色素瘤治疗的有效率，这也是未来我们研究和探索的一个重要方向。粘膜黑色素瘤中 BRAF V600E 基因突变率、c-KIT 突变率相对来说只有 10%、20% 左右，所以在未来还需要探索并寻找更好的黏膜黑色素瘤的靶向治疗靶点。
从总体来看，今年 ASCO 更多的研究进展集中联合治疗，如免疫治疗与免疫治疗的联合，免疫治疗和靶向治疗的联合。这些可能是将来的晚期转移病人或更早期的术前新辅助治疗的重要发展方向。
聚焦特异性突变位点的发现、免疫治疗与溶瘤病毒，探索新治疗模式
崔传亮医生也指出，目前黑色素瘤的治疗主要集中在肢端黑色素瘤，包括黏膜黑色素瘤。它们的分子亚型与传统的欧美的阳光损伤和非慢性阳光损伤差别较大，例如肢端黑色素瘤具有非常多的 CDK 突变，而 BRAF 突变合并 CDK 突变会显著降低 BRAF 治疗耐药的有效性，并且可能是 PD-1 原发耐药的机制之一。故其团队更多的集中在肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤的特异性突变位点的发现和一些治疗模式的探索上。
肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤免疫治疗的有效率低于西方人群的阳光损伤型和非慢性阳光损伤型的有效率，故其团队也进行了很多免疫治疗联合和免疫与靶向联合的一些探索，如 PD-1 单抗联合阿西替尼。
崔传亮医生还指出该团队正在进行中国溶瘤病毒的临床研究。溶瘤病毒将来可能也是和 PD-1 单抗等免疫检查点抑制剂联合的重要方向，有可能在很大程度上改善中国黑色素瘤患者，包括皮下转移、移行转移患者的生活质量和整体的生存数据。
结论
这项研究具有非常重大的临床意义，通过前期的 II 期研究和这项 III 期研究可以发现术后化疗可为黏膜黑色素瘤患者带来生存获益。此研究结果可能会修改中国，乃至全球的黏膜黑色素瘤的术后辅助治疗的指南。这项研究也会给未来黏膜黑色素瘤术后辅助治疗，改善患者术后生存方面提供非常重要的循证医学证据。
