肿瘤是一种异质性疾病，其发生发展与细胞增殖、分化、迁移、凋亡及血管生成等多种信号通路异常有关。根据肿瘤相关信号通路的关键分子表达情况制订个体化的治疗方案，是现代精准医疗的重要范畴。目前肿瘤分子分型已应用于乳腺癌、肺癌的靶向治疗中，但是转移性肾癌一直缺乏可以有效预测预后的分子标志物。
近日复旦大学附属中山医院郭剑明教授接受了丁香园采访，对其在转移性肾癌靶向治疗预后分子预测方面的重要研究进行了解读。
郭剑明 教授接受丁香园采访
转移性肾癌靶向治疗方案亟待优化
早期肾癌只要及早进行根治性手术或部分切除手术，其预后一般较好。但是一些患者初诊时肿瘤已经转移，还有部分患者在术后一段时间后肿瘤发生了转移。对于转移性肾癌，目前主要治疗手段是以索拉非尼和舒尼替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗，但是目前治疗的客观有效率还不是很高，治疗费用也不低，且有一定的副作用。因此，有必要在靶向治疗前对患者预后进行预测，以帮助医生更精准地选择靶向药物，让患者实现最大获益。
SETD2 基因是调控哺乳动物表观遗传的一个重要基因，其编码的 SETD2 蛋白主要参与组蛋白甲基化修饰，与 RNA 聚合酶 II 作用介导转录延长及错配修复，相当于人体的「修理工」。SETD2 基因突变与多种肿瘤的发生发展有关，在占肾癌绝大多数的肾透明细胞癌中，SETD2 基因突变的发生率为 3%-16%。
既往研究发现，SETD2 基因突变与非转移性肾癌患者的预后有关，那么其与转移性肾癌患者的预后关系如何？为探索 SETD2 表达在转移性肾细胞癌靶向治疗预后预测中的价值，郭剑明教授的肾癌研究团队进行了一项回顾性研究，研究结果发表在 Journal of Urology 上（第一作者：王佳骏，通讯作者：郭剑明）。
SETD2 检测可预测患者靶向治疗预后和 TKI 药物疗效
研究纳入中山医院泌尿外科 2007～2014 年 111 例接受了索拉非尼或舒尼替尼一线治疗的转移性肾癌患者，通过对手术标本进行 SETD2 表达检测以及对患者进行随访，分析 SETD2 表达与患者生存获益之间的关系。
研究结果显示，索拉非尼或舒尼替尼靶向治疗给 SETD2 基因表达高的患者带来带来较好的生存获益，而对 SETD2 基因表达降低的患者疗效不佳，SETD2 基因高表达组的总生存期（OS）约为低表达组的 2.5 倍。因此，检测 SETD2 表达情况可以预测转移性肾癌患者靶向治疗的预后。
进一步分析发现，在索拉非尼治疗组患者中，SETD2 基因表达高的患者无进展生存期（PFS）显著高于 SETD2 基因表达降低的患者，而舒尼替尼治疗组两者 PFS 无显著差异，说明 SETD2 基因表达高的患者用索拉非尼效果更好。因此，SETD2 检测可以预测 TKI 药物疗效，为临床精准用药提供依据。
图：郭剑明 教授
SETD2 检测与 Heng’s 模型结合可提高预后预测效力
目前国际上常用的转移性肾癌预后预测的模型为 Heng’s 模型，该模型不是根据肿瘤大小，而是根据患者的身体状况将患者分为低危、中危、高危三层。Heng’s 模型的预测指标主要包括血红蛋白、中性粒细胞、血小板、血钙浓度、患者的体能状态、从发现肿瘤转移到治疗的时间等。
郭教授在传统的 Heng’s 模型的基础上，加上 SETD2 这一分子指标，构成了临床指标加分子指标的新预后模型。研究发现 Heng’s 模型预测转移性肾癌患者预后的有效率为 77%，而加上 SETD2 指标之后，有效率提高到 83%，两者有显著统计学差异。
在靶向治疗前，通过检测 SETD2 表达情况对患者进行筛选，可以实现转移性肾癌患者的分层，为个体化治疗方案的制定提供依据。而将传统预测模型与分子指标相结合，可以进一步提高对转移性肾癌患者预后的预测效力。
探索预后预测分子标志物为精准医疗打下基础
对于转移性肾癌患者，一直以来都是通过患者用药之后的不良反应来预测疗效，严格来说这不是真正的预测，真正的预测是指在用药之前就能通过一些指标来判断哪些患者可以从靶向治疗中获益，以及选择哪种药物可以获益更多，但是此前一直缺乏靶向药物治疗预后预测的指标。
郭教授通过对靶向治疗转移性肾癌患者的 SETD2 基因表达情况和生存获益进行分析，初步揭示了根据 SETD2 基因表达预测转移性肾癌靶向治疗预后的可能性。研究表明 SETD2 基因表达高的患者使用索拉菲尼可以带来更多生存获益，对于 SETD2 基因表达低的患者，可以选用其他靶向药物，以提高靶向治疗的客观有效率，延长总生存期，达到精准医疗的目的。
郭教授表示，虽然该研究获得了国际同行的公认，但是仍存在一定的局限性：首先样本量不是很大，其次为回顾性研究。未来将进一步扩大样本，开展多中心、前瞻性的研究，使研究结果更加科学，更有实用价值。
小结
此外，肿瘤的发生发展与多个基因有关，因此郭教授团队同时还开展了其他基因研究，如 EZH2、UTX 等，还有糖蛋白相关基因研究，以及肿瘤免疫微环境相关研究。郭教授表示，计划以后将多个肾癌相关基因研究结果整合，建立可以高效预测患者预后的数学模型，为临床精准用药提供依据。
