2018 年 6 月 1 日～5 日，第 54 届美国临床肿瘤学会（ASCO）在芝加哥召开。中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授报告了埃博霉素类似物 Utidelone（UTD1）联合卡培他滨治疗难治性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究结果。在年会现场，徐教授接受了丁香园专访，对该项研究结果进行了详细解读。
UTD1 为难治性晚期乳腺癌患者带来 OS 获益
埃博霉素是一大类治疗乳腺癌的药物，目前全球唯一上市的埃博霉素类药物是伊沙匹隆。研究表明伊沙匹隆可以显著延长转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），但是总生存期（OS）没有延长。而且伊沙匹隆毒性较大，主要的毒性有骨髓抑制、胃肠道反应和神经毒性，其中 3～4 级骨髓抑制的发生率可达 60～80%，因此该药仅在美国批准上市，在中国、日本、欧盟都没有获批。
UTD1 是基因工程生产的埃博霉素类似物，临床前研究证实它对乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌都有很好的肿瘤抑制作用，可以达到 70～90% 的肿瘤抑制率；Ⅰ期和Ⅱ期临床试验证实 UTD1 对既往接受过多重治疗的晚期转移性乳腺癌患者有明显的抗肿瘤作用。
基于临床前、临床Ⅰ期和Ⅱ期的研究结果，徐教授团队组织了一项全国多中心的临床研究，研究纳入来自 26 家医院的 405 例蒽环和紫杉类药物治疗失败的转移性乳腺癌患者，所有患者在复发转移后都接受过不超过 4 个方案的治疗。
研究按照 2:1 的比例将患者随机分成两组，研究组采用 UTD1 联合卡培他滨治疗方案，对照组接受卡培他滨单药治疗，主要研究终点为 PFS。结果显示研究组比对照组延长了 4 个月 PFS，该研究结果在 2016 年 ASCO 会议上公布，并发表在 Lancet Oncology 杂志上。
经过两年随访，徐教授获得了这项研究的 OS 结果：研究组 OS 达到近 21 个月，对照组 OS 约为 16 个月，研究组比对照组延长了 5 个月左右 OS，其结果有显著统计学差异。该研究首次证实了埃博霉素类似物可以延长转移性乳腺癌患者 OS，因此引发了广泛关注。
与埃博霉素类似，UTD1 主要的副作用也是神经毒性，但毒性相对较低，恢复较快。UTD1 外周神经毒性的发生率为 25.1%，且为 3 级及以下神经毒性，未见 4 级神经毒性；UTD1 的 3 级神经毒性恢复到 1 级或正常的时间约为 3 周，而伊沙匹隆恢复时间需要 6 周。
在临床实践中，通过延长给药时间间隔、降低给药剂量和对症处理的方法，可以使 UTD1 外周神经毒性的发生率降低，并且缩短神经毒性持续的时间；另外 UTD1 其他毒性如骨髓抑制和胃肠道反应发生率明显低于伊沙匹隆，基本上没有 3～4 级的血液学毒性。
综上所述，基于 UTD1 的疗效和安全性，可以认为 UTD1 联合卡培他滨方案为难治性转移性乳腺癌患者提供了新的选择。
转移性乳腺癌的分子分型与个体化治疗选择
对于难治性转移性乳腺癌，首先要确定分子分型。对于 Her2 阳性患者，抗 Her2 治疗是标准治疗，治疗方案有曲妥珠单抗一线治疗，或者联合帕妥珠单抗治疗，还有 TDM1 二线治疗和拉帕替尼三线治疗，以及抗 Her2 治疗联合化疗或内分泌治疗。
雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体（PR）阳性的转移性乳腺癌以内分泌治疗为主，注意绝经前和绝经后的药物选择不同。目前发展趋势是内分泌治疗联合靶向药物治疗，因为联合治疗既能增加疗效，又能克服内分泌治疗耐药性，特别是联合 CDK 抑制剂或 mTOR 抑制剂治疗。
对于三阴性乳腺癌，传统的治疗方式是化疗，应根据三阴性乳腺癌的亚型选择相应的化疗药物。三阴性乳腺癌的最新进展提示，如果患者存在 BRCA1 和 BRCA2 基因突变，那么可以选择相应的抑制剂治疗。
在化疗药物的选择上，一线治疗方案有蒽环或紫杉类药物联合或序贯治疗，二线治疗药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等。但是这些药物治疗失败之后，已经没有更多的选择。而 UTD1 给这些经过多重治疗的患者提供了一个新的选择。
靶向药物开发及策略探索仍是乳腺癌重中之重
分子靶向药物开发是乳腺癌研究的一个重要方向，特别是驱动基因的靶向治疗药物。抗 Her2 药物如单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂、针对下游基因 PI3K 的药物、细胞周期调节剂如 CDK 抑制剂都是研究热点。最需要的是开发出疗效更好、针对性更强、毒性更低的药物。
靶向药物如何与传统药物进行联合也是研究的重点。很多靶向药单独使用效果并不突出，例如曲妥珠单抗对晚期乳腺癌单独使用的有效率为 20～30%，但是联合化疗可以达到 60～70% 的有效率，而且可以明显延长患者生存期；CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗能够将晚期乳腺癌患者的 PFS 延长一倍以上，而单独使用 CDK4/6 抑制剂效果不理想。
此外，探索以上药物的适用人群和其他使用方案也是未来的研究方向，除了观察这些药物用于晚期乳腺癌的效果，还可以研究其在术后辅助治疗中的疗效等。
小结
对于难治性转移性乳腺癌患者，目前临床上治疗手段并不多，而且患者生存期很短。伊沙匹隆虽然可以显著延长转移性乳腺癌患者 PFS，但不能延长 OS，且有严重的副作用。研究表明埃博霉素类似物 UTD1 能给难治性晚期乳腺癌患者带来 OS 获益，且毒性比伊沙匹隆低。UTD1 为难治性转移性乳腺癌的治疗提供了一个新选择。期待未来更多研究给乳腺癌患者带来更大获益。
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