BRCA基因专利终审对肿瘤研究意味着什么?

2013-06-28 14:26 来源:丁香园 作者:zz_76
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不久前,美国最高法院的一纸判决结束了一场持续多年的法律诉讼,该判决一致认为基因作为一种“天然产品”不能获得专利。该判决的核心是有关BRCA1和BRCA2基因的专利,Myriad Genetics公司曾于20世纪90年代后期获得这两种基因的专利。但随着判决生效,更大的问题也随之出现:从长期和短期来看,这对肿瘤学临床实践和癌症患者究竟意味着什么?

最高法院根据专利法第101条规定而做出的裁决改变了之前的判决,即分离出来的基因组DNA无法申请专利,但互补DNA(cDNA)(来源于信使RNA模板并在基因工程中用于生产基因克隆的一类人工合成DNA)可获得专利。虽然Myriad Genetics公司曾宣称对分离出来的BRCA基因及cDNA拥有专利,但该判决基本上宣布了该公司对BRCA1和BRCA2基因拥有的专利无效。

专业组织和游说团体对该判决大加称赞,而许多科学和医学团体也持肯定意见。国立卫生研究院主管Francis S. Collins(拥有MD和PhD学位),在该判决后不久就发表了一份声明,表示他对该判决感到满意,并且“对于所有那些殷切等待更具个性化、基于基因医疗方法的患者而言,这代表着一次胜利。”

他说:“控制独家使用患者基因的权利,这使获得那些依赖于新技术的新测试和新治疗变得更为困难,这些新技术可快速测定人类基因组中约20000个基因序列。此类方法构成了新近出现的个性化用药领域的基础,在该领域中,诊断、治疗和预防策略可根据每个人独特的遗传组合而进行调整”。

BRCA1基因的发现者,遗传学家Mary-Claire King博士也对该判决表示满意。在一次接受《Slate》的采访中,她表示她对法院裁决这些专利无效而感到“高兴”。

华盛顿大学医学院西雅图分校基因组科学和医学教授King博士说:“该结果令患者、医生、科学家和具备常识的人都感到震惊。当我于1974~1994年从事这项工作时,我从未想过我工作的结果就是该诉讼最终在最高法院得到终结”。但她补充道,“事实就是这样,而且经过这么多年后,最高法院最终对该诉讼进行了判决,这让我松了一口气,且令我感到高兴的是,这是一项意见一致的判决”。

打破基因检测的垄断

来自于最高法院判决中的其中一个最令人期待和最直接的变化就是打破了Myriad公司对BRCA基因测试的垄断。该裁决使得该公司拥有的5项权力要求无效,而这些要求是构成该公司标价4000美元左右的BRACAnalysis测试的基础。

加州洛杉矶Cedar's Sinai 医学中心Samuel Oschin综合癌症机构妇女癌症计划主任Beth Y. Karlan医学博士解释道,该裁决目前来看基本上使该市场处于竞争状态,且随着市场竞争,费用也随之下降。Karlan博士对Medscape Medical News说:“在不到1周时间内,我们看到同一种测试的价格,已从4000美元急剧下降至995美元”。

事实上,就在最高法院宣布其判决的同一天,总部位于休斯顿的基因组学和遗传学测试公司Gene By Gene, Ltd的一个分部DNATraits,就报告说只要995美元,它就可提供BRCA1和BRCA2基因测试。另一家公司,Ambry Genetics也宣布,其提供的BRCA1和BRCA2基因分析,要价约2200美元。

但纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心临床遗传学服务系主任Kenneth Offit(拥有MD和MPH学位)指出,即使在Myriad公司的高价时期,许多女性仍有机会使用该测试。Offit博士说:”在成本方面,我可以笼统地说,从提供大型癌症中心基因检测的提供者角度来看,保险公司对包括联邦和各州保险覆盖范围内的赔付,已帮助那些最需要的患者提供了BRCA基因测试“。

对于那些符合条件的女性而言,虽然保险公司通常承担了其全部或至少大部分费用,但费用仍然很高。纽瓦克市新泽西医科和牙科大学医学助理教授兼高性能计算研究组成员Jeffrey Rosenfeld博士说:”Myriad公司曾拥有的其中一项权利要求就是保险公司将支付测试费用。问题是即使这笔费用在保险覆盖范围内,有人仍得为此掏钱,而且这笔钱从哪里来。如果所有的费用都下降一半,则保险费也将减少。“

虽然BRCA基因肯定不是第一个被授予专利的基因,但当Myriad Genetics公司得到了他们的专利进而拒绝将该技术许可给其他实验室时,就加剧了对基因授予专利的争论。该测试基本上在室内进行,而且Myriad公司可在无竞争的情况下定价。相反,大多数其他基因的专利持有人并没有积极地实施他们的专利权,而且他们中很少有人拒绝将其专利许可给其他公司。

Rosenfeld博士在一次访谈中说:”该独占许可限制了患者获得测试和研究。他们在研究人员之后就来寄送停止和结束通知。没有BRCA 基因,你怎么来研究乳腺癌?“但他指出,现在将有可能与其他基因一样,具体而言,这一裁决给予患者更多的选择。他说:“现在你可以得到第二意见”。他补充道:“在该裁决之前,法律上不存在可得到第二意见的条文,且你也没有办法对结果进行复查。对于正在考虑进行双乳切除术的女性而言,这个选择可能是非常重要的。”

下一代技术

下一代测序技术可同时分析多个基因,进而这些检测方法会得到越来越多地使用。Offit博士指出,即使在这份法院判决前,许多学者和商业实验室正在根据下一代检测方法致力于BRCA检测,虽然我们还不清楚该方法与Myriad公司这些专利间的关系。

但许多人认为,这些专利的去除将允许对该检测加以改进,使之更完整。市场竞争的加剧将允许个人、机构和付款人在各种各样的BRCA测试中进行选择,同时提供多基因检测的医疗机构和公司现在可以在该检测方法中加入BRCA测试。Karlan博士说:“虽然使用的机会将增加,但事实上让该领域处于竞争状况可促使对该测试进行全新的改进。”Karlan博士继续说,这方面的一个例子是,在今年美国临床肿瘤学会年会上展示的数据显示,黑人乳腺癌女性患有与其疾病相关的基因突变概率要高于普通乳腺癌患者。据当时Medscape Medical News报道,这些突变多普遍存在于患有早发疾病、三阴疾病、或有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的妇女中。重要的是,其中相当多的基因突变超出了常见的BRCA1和BRCA2基因突变。

Karlan博士说:“这类测试在华盛顿大学Mary-Claire King实验室外进行,只要约300美元就可测试约40种基因。随着这些专利的撤销,竞争不仅使许多男性、女性和家庭更易获得这些测试,而且也允许该主角:BRCA基因纳入到这些测试中。” King博士最近开发出一种40基因的检测方法,称为BROCA,该检测也包括了BRCA1和BRCA2基因,而且可订购其中的某个或某些基因进行检测。在一次接受《Scientist》的采访中,她说:“虽然该测试已使用了几个月,但直至今天我们才不得不屏蔽BRCA1和BRCA2基因。最高法院的这项裁决虽然消除了能测试所有基因的不合理情况,但某些基因必须得屏蔽。”

另一家公司,GeneDx公司,计划提供一种乳腺癌和卵巢癌的27种基因检测,以及基于下一代测序的一种胃肠癌和大肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌和肾细胞癌的多基因检测。他们计划最早在今年8月1日引入所有这些检测。

Ambry Genetics公司也将上市一种新的高风险遗传性乳腺癌检测方法(BRCAplus),可同时分析6种具有临床可操作的基因:BRCA1、BRCA2、CDH1、PTEN、STK11和TP53。并且在最高法院的裁决之后,甚至是Myriad公司也放弃并宣布他们将逐步淘汰BRACAnalysis测试以支持一种新的检测,该检测可分析多种癌症的25种基因,包括乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和胰腺癌。

肿瘤学临床实践

那么该裁决对执业肿瘤学家意味着什么?

Offit博士和同事于6月13日在《临床肿瘤学杂志》上在线发表了一篇论文,其中这样评论道:至少在不久的将来,最高法院的该裁决不太可能对肿瘤学临床实践产生实质影响。他们写道:“虽然该新法律标准仍处于检验中,但Myriad公司对乳腺癌敏感性检测的诊断方法拥有广泛权力要求的诉讼已被联邦巡回法院驳回,并且最高法院将不会对此重新进行讨论。”并且即使之前BRCA专利曾得到支持,但分离出来的DNA权力要求几乎确定不会阻止全基因组的下一代测序。

Offit博士对Medscape Medical News说:“在后基因组序列时代,基于新发现序列的非常广泛的DNA专利,就像Myriad公司在20世纪90年代中期申请的那些专利那样,将不再是普遍现象。”就开发抗癌药而言,该裁决几乎无直接影响。他说:“该裁决几乎不涉及治疗学,因为这些通常涉及到细胞检测方法。”

Offit博士和合作者写道,法院支持分离出来的cDNA的权力要求,而不支持基因组DNA或寡核苷酸的权力要求,是因为cDNA专利通常是基于细胞和蛋白的应用。该裁决措辞严密、微妙,允许对cDNA而不是人类基因组DNA进行专利保护,可改善对生物技术行业产生的大多数负面影响。

此外,最高法院的该判决并未强迫Myriad公司公开其有关BRCA基因序列变异体的数据。他们指出:“尽管来自国家学术院的两则报告要求公开数据的存放,但Myriad公司仍保留有从公开途径获取的30万病例的突变数据库。”

标准仍未改变

当安吉丽娜·朱莉宣布为降低癌症风险,她已接受了预防性双乳切除术时,BRCA突变便成为公众关注的焦点。但纽约Lake Success North Shore–LIJ癌症研究所肿瘤学家Jane Carleto医学博士强调,对于进行检测的人来说,吸引人之处不仅仅是因为现在获取测试的机会可能增加了且价格降低了。她在一次访谈中说:“可能是由于更多的人将可以进行检测,包括那些并不需要的人,但应使用目前已使用的同一标准。”Carleton博士指出,“有些人仅仅是因为听说了检测手段,便要求进行检测,事实上,如果不是特别合适的话,不应进行检测。”

Carleton博士继续说:”我们对该检测的标准相当宽大,但仅有5%乳腺癌可归因于BRCA 基因。事实上,仅15%乳腺癌与某种类型的遗传易感性相关。因此这意味着约85%女性并不需要进行检测。“

她补充道:” 尤为重要的是,应当衡量每一次检验是否有益、合理、适合?“当人类基因组测序已变得较便宜时,曾经被视为不可思议的事情,现在就成为了现实。Carleton博士说:”在接下来的10~20年间,这可能会成为常规检测并成为正常健康维护的一部分。这不是科幻小说,但也不会在接下来的5年里发生,因为我们并没有掌握所有的信息。

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编辑: 李林栋

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