首先来看两个病例：
病例 1：女性患儿，5 个月，体重 6.5 Kg 。4 小时前不明原因呕吐 3 次，为胃内容物，量具体不详，无喷射性，无畏寒，发热，无咳嗽、咳痰；在当地诊所未作特殊检查，考虑「急性胃肠炎」，给予甲氧氯普胺注射液 10 mg 肌注。3 小时后患儿出现头后仰，双眼凝视，遂急诊来院。
查体：生命征平稳，头后仰，双眼凝视，双瞳正圆等大，对光反射存在，前囟 2.0 cmx 1.0 cm ，张力不高，鼻翼无扇动，颈稍强直，余未见异常。诊断考虑甲氧氯普胺中毒，给予利尿、补液加速排泄、保护胃黏膜等对症治疗，次日上述症状好转。
病例 2：男性患者，52 岁，体重 62.4 Kg，基础疾病「慢性肾功能不全 5 期」，因恶心、干呕，给予口服甲氧氯普胺片 10 mg，一日 3 次。患者服药后第 3 日晚出现左上肢抖动，第 4 日清晨出现持续加重的舌肌震颤，自觉舌僵硬、吐词不清，神经内科会诊考虑为：锥体外系反应？继发性癫痫？停用甲氧氯普胺，停药第二天患者症状明显缓解。
甲氧氯普胺作为临床常用止吐药，适应证广泛且价格低廉，可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐，还可治疗胃胀气性消化不良、食欲不振、嗳气，并可作为胆道疾病、慢性胰腺炎的辅助治疗。
2015 年 4 月 24 日 CFDA（国家食品药品监督管理总局）发布「警惕甲氧氯普胺引起的锥体外系反应」，提示关注甲氧氯普胺引起的锥体外系反应。
何为锥体外系反应？
1. 锥体外系反应
锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，即为锥体外系反应。
2. 锥体外系反应的表现
（1）帕金森综合征：出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；
（2）急性肌张力障碍：出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；
（3）静坐不能：出现坐立不安、反复徘徊；
（4）迟发性运动障碍：出现「口-舌-颊三联征」，如吸吮、舔舌、咀嚼等。
哪些人群易出现锥体外系反应？
1. 儿童
儿童的肝肾功能及血脑屏障尚不健全，神经系统发育不完善，对各种刺激调节反应差且反应不稳定有关，致使药物在体内蓄积，直接或间接影响黑质纹状体或/和下橄榄核、齿状核内的神经递质，使多巴胺和乙酰胆碱平衡失调，从而发生锥体外系反应。
2. 老年患者
甲氧氯普胺选择性的阻滞多巴胺受体（D2），因此乙酰胆碱的功能便相对增高，使纹状体的神经细胞过度兴奋而出现锥体外系症状。人类中脑黑质致密带的多角形大细胞是多巴胺产生的主要场所。自 30 岁以后，黑质 DA 能神经元活力、纹状体 DA 递质水平随年龄增长逐渐减少。并且对于老年人，肝脏和肾脏等功能下降，药物代谢半衰期延长，不良反应发生率增加，这些因素可能是老年人应用甲氧氯普胺后锥体外系反应发生率较高的原因。
3. 肾功能不全患者
甲氧氯普胺主要经肝脏代谢，由肾脏排泄，约口服量的 85% 以原形及葡萄糖醛酸结合形式随尿排出。慢性肾功能不全的患者随病情进展肾小球滤过率逐渐下降，甲氧氯普胺的排泄逐渐减少，不良反应发生的风险相应的增加。
病例 2：男性患者，52 岁，体重 62.4 Kg，基础疾病「慢性肾功能不全 5 期」，因恶心、干呕，给予口服甲氧氯普胺片 10 mg，一日 3 次。患者服药后第 3 日晚出现左上肢抖动，第 4 日清晨出现持续加重的舌肌震颤，自觉舌僵硬、吐词不清，神经内科会诊考虑为：锥体外系反应？继发性癫痫？停用甲氧氯普胺，停药第二天患者症状明显缓解。
如何预防锥体外系反应的发生？
1. 高危人群严格把握适应证
（1） CFDA 说明书适应证
① 用于多种原因（如胃肠疾患、放疗、化疗、手术、颅脑损伤、脑外伤后遗症、海空作业及药物等）所致恶心、呕吐、嗳气、消化不良、胃部胀满、胃酸过多等症状的对症治疗；
② 用于反流性食管炎、胆汁反流性胃炎、功能性胃滞留、胃下垂等；
③ 用于残胃排空延迟症、迷走神经切除后胃排空延缓；
④ 用于糖尿病性胃轻瘫、尿毒症及硬皮病等胶原疾患所致的胃排空障碍；
⑤ 用于十二指肠插管，有助于顺利插管；胃肠钡剂 X 线检查，可减轻检查时的恶心、呕吐反应，促进钡剂通过。
（2）欧洲药品管理局人用药品委员会 ( CHMP) 于 2013 年 7 月 26 日建议在欧盟（EU）范围内限制含甲氧氯普胺药品的使用，在成人中，可用于预防和治疗与化疗、放疗、手术以及偏头痛管理等相关的恶心和呕吐。对于 1 岁以上儿童，应仅作为预防化疗后迟发性恶心和呕吐以及治疗术后恶心和呕吐的二线药物，不应用于 1 岁以下儿童。
CFDA 的说明书适应证比较广泛，对于高危人群，建议参照 CHMP 的意见严格把握适应证，减少不良反应的发生风险。
2. 严格把控用药剂量
（1）成人一般用法
口服给药：一次 5~10 mg，一日 3 次，于餐前 30 分钟服用，最大日剂量为 0.5 mg/kg。
肌内注射或静脉注射：用于不能口服或急性呕吐，一次 10~20 mg，最大日剂量为 0.5 mg/kg。
（2）儿童一般用法
口服给药：5～14 岁儿童，一次 2.5～5 mg，一日 3 次，于餐前 30 分钟服用，最大日剂量为 0.1 mg/kg。
肌内注射或静脉注射：6 岁以下每次 0.1 mg/kg，6～14 岁一次 2.5～5 mg。
（3）肾功能不全患者
肾功不全者剂量减半，严重肾功能不全者至少需减量 60%。
回到开头的两个病例：
病例 1 中的患儿，5 个月，体重 6.5 KG，按照说明书剂量应每次 0.65 mg，而该患者肌注 10 mg，存在严重过量的问题。
病例 2 中患者血肌酐 722.1umol/L，eGFR（估计肾小球滤过率）9.11 ml/min/1.73m2,。该患者属于严重肾功能不全，按照说明书剂量至少减少 60%，最大日剂量应为 0.2 mg/kg。该患者体重 62.4 kg，最大日剂量为 12.48 mg，而该患者每日服用 30 mg，存在剂量过大的问题。
3. 合理的疗程
（1）国家食品药品监督管理总局建议甲氧氯普胺连续用药时间不宜过长。
（2）欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）于 2013 年 7 月 26 日建议在欧盟（EU）范围内限制含甲氧氯普胺药品的使用，包括限制剂量和使用持续时间，目的是降低已知的潜在严重神经系统（脑和神经）副作用的风险。对于成人和儿童，甲氧氯普胺的应用不可超过 5 天。
4. 加强不良反应的监测
医务人员应及时告知患者及患者家属可能出现的不良反应，密切观察用药后的临床表现，如出现局部僵硬、肌肉不随意收缩、抽搐、震颤等症状时，应及时就医。
出现锥体外系后如何急救处理？
1. 绝对卧床休息，并迅速给予建立静脉通道，予以 2～3 L/min 吸氧，并保持呼吸道通畅；
2. 给予补液支持，以尽快将中毒药物排出并随时观察尿量的情况；
3. 密切观察生命体征（神志、瞳孔、尿量、四肢肌张力等）；
4. 若病情较重，可酌情给予抗组胺药物、抗胆碱药物、苯二氮卓类药物、β受体阻断药、治疗帕金森病药物等进行对症处理。
参考文献
1. 中国医师药师临床用药指南（第 2 版），782-784
2. 警惕甲氧氯普胺引起的锥体外系反应（第 66 期《药品不良反应信息通报》）
3. 佚名. 欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用 [J]. 中国药物评价, 2013(5):284-284.
