ASCO2013：GM-CSF和ipilimumab联合使用可延长转移性黑色素瘤患者的生存期

在一项纳入了245例转移性黑色素瘤患者的随机试验中，与ipilimumab单独使用相比，联合使用两种已经获批药物GM-CSF和ipilimumab，可使这些患者的总生存率延长35%，且较少出现3～5级的不良反应。老F. Stephen Hodi博士在美国临床肿瘤学会年会上报告道，在治疗的1年里，联合治疗组的总生存率为69%，随访中位数时间接近18个月；而单独应用ipilimumab的治疗组的总生存率为53%，随访中位数时间接近13个月。

该试验由ECOG-ACRIN癌症研究小组(原东部肿瘤协作小组)进行，其主要研究者Hodi博士表示，这是首个将ipilimumab(商品名Yervoy，百时美施贵宝公司)联合粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)药物沙格司亭(商品名：Leukine，赛诺菲公司)用于治疗任何癌症的2期临床试验。在这项研究中，ipilimumab的使用剂量为10 mg/kg，高于FDA批准的剂量3 mg/kg。

波士顿Dana-Farber癌症研究所黑色素瘤研究中心主任Hodi博士说：“正在进行剂量为3 mg/kg和10 mg/kg疗效对比的研究，我们期待得到完善的数据“。目前试验的结果再次表明免疫治疗可能对晚期黑色素瘤患者起作用。因为GM-CSF和ipilimumab都是能买到的上市药品，所以临床肿瘤医生需要确定在日常诊治中应用这两种药物的最佳方法。他说，下一步就是要确定GM-CSF在联合其它免疫检测点靶向药物(如靶向PD-1和PD-1路径的药物)中的作用。

在公布研究结果的新闻发布会上，费城宾夕法尼亚大学C. Willard Robinson血液肿瘤学教授兼黑色素瘤专家Lynn M. Schuchter博士说，”他们一直在使用GM-CSF作为单一药物来治疗黑色素瘤，令人关注的是看纳税人是否愿意承担该(联合治疗)费用“。Ipilimumab作用的靶点是CTLA-4，一种能够让免疫T细胞处于失活状态的蛋白。而GM-CSF则是一种生长因子，在化疗和干细胞移植后常被用于增加白细胞计数。

在这项研究中，245例患者被随机分配接受ipilimumab+GM-CSF或单独应用ipilimumab。所有参与试验的患者除健康状况良好外，ECOG体力状态评分为0～1、终末器官功能良好、无自身免疫性疾病、并且以前未使用过CTLA-4阻滞剂或CD137激动剂。所有患者的黑色素瘤在放射影像学检查下得到证实，但无CNS转移，并且在进入试验前接受过超过4周的一周期治疗。

随机给予联合治疗的123例患者在第1～14天(21天为一周期)皮下注射沙格司亭250μg。对于诱导治疗，ipilimumab静脉注射剂量为10mg/kg，诱导治疗阶段每3周一次，治疗4周期，维持治疗阶段每12周一次。随机给予单独应用ipilimumab的122例患者，接受该药的治疗方案同上。在 两个研究组中，肿瘤减小率相似，分别为11%和14%，在约3个月的无进展生存期也相似。但联合治疗组的总生存率更高。治疗周期为1年，随访中位数时间为13.3个月，联合治疗组和接受ipilimumab单独应用的患者1年后的存活率分别为69%和53%，联合治疗组的死亡风险降低了35%(危险比为0.64；P = 0.014)。

另外，联合治疗组与单独应用ipilimumab治疗组相比，其严重不良反应较少。最显著性差异是肺部毒性反应和胃肠道毒性反应。联合治疗组和单独应用ipilimumab治疗组中3～5级不良事件发生率分别为45%和57%（p2 = 0.078）。联合治疗组中出现了2例可能的治疗相关死亡事件(一例为结肠穿孔，另一例为心脏骤停)；而单独应用ipilimumab治疗组则出现了7例可能的治疗相关死亡事件：2例为多器官功能衰竭、2例为结肠穿孔、1例为肝功能衰竭、2例为呼吸功能衰竭。

该研究获得美国国家癌症研究所(癌症治疗评估计划)、赛诺菲公司和百时美施贵宝公司的部分资助。Hodi博士公布了收到百时美施贵宝公司的研究资金并担任该公司的一名顾问或顾问角色。