给乳腺癌患者用甲氧氯普胺,到底错没错?

2017-10-18 07:00 来源:丁香园 作者:柴海霞
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恶心、呕吐是化疗常见的消化道副反应,甲氧氯普胺作为一种止吐药物,在恶心、呕吐的预防和治疗中应用十分广泛。临床中经常听到这样的对话:

「xx 医生,18 床 xx 乳腺癌患者,今日化疗后晚上出现了恶心、呕吐。」

「甲氧氯普胺 10 mg 肌注。」

这时,有的医生大呼:用错了!参照甲氧氯普胺国内说明书,禁忌证一栏中,赫然写着:「不可用于因行化疗和放疗而呕吐的乳癌患者。」但是,有的医生却认为,没有直接证据表明,甲氧氯普胺不能用于乳腺癌患者,用了也没什么大不了的。

那么事实究竟是怎样的呢?乳腺癌患者到底能不能使用甲氧氯普胺呢?我们今天就来捋一捋。

泌乳素与乳腺癌:尚存争议

甲氧氯普胺是一种苯甲酰胺取代物,为多巴胺第 2(D2)受体拮抗剂,同时还具有 5-羟色胺第 4(5-HT4)受体激动效应,对 5-HT3 受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高 CTZ 的阈值,具有强大的中枢性镇吐作用。本品亦能阻断下丘脑多巴胺受体,抑制泌乳素抑制因子,间接促进泌乳素的分泌,故有一定的催乳作用。正是由于其可升高血浆泌乳素水平,近些年在乳腺癌的应用中受到了广泛质疑。那么泌乳素与乳腺癌到底有什么关系呢?

泌乳素(PRL)是脑垂体分泌的一种多肽类激素,可以与正常乳腺上皮细胞的泌乳素受体结合,刺激乳腺腺泡的发育及乳汁的生成,但泌乳素异常升高可进一步刺激雌激素合成,或抑制孕激素和促卵泡激素、黄体生成素分泌,使雌激素的相对含量及活性增高,导致雌二醇长期过度刺激乳腺组织,造成乳腺病变。同时,乳腺癌细胞自身也通过自分泌或旁分泌途径产生 PRL,调控合成 PRL 诱导蛋白,后者能够通过转录因子和细胞信号传导通路促进乳腺癌细胞的侵袭性,并加快细胞周期,促进乳腺癌细胞的转移 [1-3]。

但是,去年发表的一篇综述,检索了 2016 年 1 月以前收藏在 MEDLINE 数据库、所有以英文发表的关于泌乳素与乳腺癌风险因素的文章,进行汇总分析,为我们呈现了不一样的结果:认为 PRL 在乳腺癌发生中的作用仍不清楚,尚存争议 [4],需要更多的研究进一步明确。

目前,泌乳素与乳腺癌相关性的研究基本停留在细胞水平,缺乏临床试验数据及循证医学证据。因此,其对乳腺癌患者的影响也就不清楚了。

乳腺癌与甲氧氯普胺:看看指南怎么说

至于甲氧氯普胺是否会加重乳腺癌患者的病情,目前也缺乏其引起乳腺癌转移的直接证据,主要是通过研究泌乳素对乳腺癌细胞的影响,而推断出甲氧氯普胺对乳腺癌的影响。同时,我们也可以看到,诸多对于止吐新药的研究,通常都把甲氧氯普胺作为对比进行研究 [5]。

那么,对于乳腺癌患者的止吐,各大权威指南中是如何推荐的呢?

《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017 版)》中指出:对于顽固性恶心呕吐的患者,可持续静脉给药或皮下给药,可进行多巴胺受体拮抗剂的剂量滴定至最大获益和耐受水平 [6]。甲氧氯普胺是多巴胺受体拮抗剂(主要包含 3 大类:吩噻嗪类、丁酰苯类、苯甲酰胺类)的家族成员之一 [7]。根据该指南,是可以应用于乳腺癌患者的。

同时,我们查看甲氧氯普胺的美国用药指南,不管甲氧氯普胺的剂型如何(片剂、针剂),在甲氧氯普胺的禁忌证中,均未提到禁用于乳腺癌患者。只是要求乳腺癌患者在应用甲氧氯普胺之前,告知医生所患疾病 [8,9]。

《马丁代尔药物大典》关于甲氧氯普胺的不良反应中提到:甲氧氯普胺可刺激泌乳素的分泌,可能引起乳溢或者相关疾病。也有引起血浆醛固酮浓度一过性升高的报道 [10]。只字未提对乳腺癌患者的影响描述。

这些指南和药典中,似乎没有将甲氧氯普胺纳入乳腺癌患者的禁忌证。

再看看 2016 版 ESMO 止吐药指南:以蒽环类药物联合环磷酰胺化疗的乳腺癌患者,可在化疗时联合使用神经激肽 1 受体拮抗剂(NK1R 拮抗剂,如:阿瑞匹坦、福沙吡坦等)、5-羟色胺 3 受体拮抗剂(5-HT3 受体拮抗剂,如:昂丹司琼、格拉司琼等)及地塞米松来预防乳腺癌化疗期间的急性恶心呕吐 [11]。

2017 版 ASCO 止吐药指南中提到,对于以蒽环类药物联合环磷酰胺化疗的肿瘤患者,应该提供 4 种药物的联合:NK1R 拮抗剂、5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松及奥氮平 [12]。

而根据 ESMO 和 ASCO 指南,乳腺癌患者化疗后出现的恶心、呕吐的治疗,均没有将胃复安列进其中。

笔者建议:尽量选择安全、无争议药物

综上所述,学术界对于甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的使用存在争议,目前也没有证据证实甲氧氯普胺会对乳腺癌患者造成病情的加重。

但是笔者认为,甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的临床应用属于超说明书用药。我国超说明书用药专家共识指出:超说明书用药的目的只能是为了患者的利益,保障患者利益最大化,同时有合理的医学证据支持的前提下才能应用。而目前尚缺乏乳腺癌患者应用甲氧氯普胺后无影响的可靠证据 [13]。

因此,对于乳腺癌止吐药物的选择上,笔者建议首选安全的、无争议的药物。目前已证实,5-HT3 受体拮抗剂单药的疗效比特异性较低的药物(如大剂量甲氧氯普胺)更好,与大剂量甲氧氯普胺联合地塞米松的疗效相同。除疗效提高外,这些药物比特异性较低的甲氧氯普胺更易给药,且严重副作用较少。在乳腺癌患者的化疗止吐中,选择 5-羟色胺抑制剂代替甲氧氯普胺不失为一种好的选择。

参考文献:

1、Baniwal SK1,Chimge NO, Jordan VC,et al. Prolactin-induced protein (PIP) regulates proliferation of luminal A type breast cancer cells in an estrogen-independent  manner. PLoS One[J]. 2013,8(6):e62361.

2、Naderi A,Vanneste M.Prolactin-induced protein is required for cell cycle progression in breast cancer.Neoplasia[J]. 2014 ,16(4):329-342.

3、Schauwecker SM, Kim JJ, Licht JD,et al.Histone H1 and Chromosomal Protein HMGN2 Regulate Prolactin-induced STAT5 Transcription Factor Recruitment and Function in Breast Cancer Cells[J].2017,292(6):2237-2254.

4、De Hert M, Vancampfort D, Stubbs B, et al.Antipsychotic treatment, prolactin, and breast tumorigenesis.Psychiatr Danub[J]. 2016,28(3):243-254.

5、Sanaati F, Najafi S, Kashaninia Z,et al.Effect of Ginger and Chamomile on Nausea and Vomiting Caused by Chemotherapy in Iranian Women with Breast Cancer.Asian Pac J Cancer Prev[J]. 2016,17(8):4125-9.

6、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2017 年版) , 中国癌症杂志 [J]. 2017,27(9):695-760.

7、George F Longstreth, MD,Paul J Hesketh, MD. 止吐药的特性.UpToDate 临床顾问. https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/characteristics-of-antiemetic-drugs?source = search_result&search =%E6%AD%A2%E5%90%90&selectedTitle = 1~150 (Accessed on Jul 05, 2017).

8、Reglan injection: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM176362.pdf

9、Reglan tablet: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM235574.pdf

10、(英)S.C. 斯特曼 (Sean C Sweetman)主编, 李大魁,金有豫,汤光等译. 马丁代尔药物大典,原著第 37 版 [M]. 北京:化学工业出版社,2014.

11、F. Roila, A. Molassiotis, J. Herrstedt,et al.2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients.Ann Oncol[J] .2016 ,27(suppl 5):119-133.

12、Hesketh PJ, Bohlke K, Kris MG,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.journal of clinical oncology[J]. 2017,35(28):3240-3261.

13、中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组,超说明书用药专家共识,药物不良反应杂志 [J]. 2015,17(2):101-103.

编辑: 汪宇慧

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