2017 年 6 月 4 日，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，卫材公司公布了乐伐替尼（lenvatinib）一线治疗手术不可切除的肝细胞肝癌（uHCC）随机、开放、非劣效 III 期临床试验（REFLECT 研究）的结果。
数据显示，乐伐替尼一线治疗 uHCC，在 OS 方面非劣效于索拉非尼（sorafenib），达到了主要研究终点；在次要研究终点方面 PFS、TTP 和 ORR 显著优于索拉非尼。 乐伐替尼 REFLECT 研究巨大的成功或将改变近十年来肝癌药物治疗现状。
为此，丁香园采访了该研究的中国主要研究者、中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、解放军八一医院副院长兼全军肿瘤中心主任秦叔逵教授。
肝癌为「癌中之王」，治疗手段有限渴望新突破
秦叔逵教授首先介绍，肝癌因其高发、常见、难治、预后差的特点，被称为「癌中之王」。肝癌严重威胁着中国人的生命健康。据统计，全球每年新发肝癌约 81 万例，其中中国患者就达到 46 万，换言之，中国的肝癌发病率超过全球 55%，死亡人数也占到全球的一半以上。
在庞大的肝癌患者群体中，晚期肝癌是肝癌治疗难点中的难点，尤其是中国的晚期肝癌患者生存期仅有 3～4 个月，短于欧美国家。同时，因为肝癌的高度异质性，中国与欧美国家肝癌患者在病因、分子生物学行为、流行病学特征、临床表现和分期、以及治疗策略等方面都存在显著不同，这些特点决定了中国学者对晚期肝癌的研究始终保持了高度关注。
2007 年，抗血管生成的分子靶向药物索拉非尼的问世，是晚期肝癌治疗的巨大进步，开启了肝癌分子靶向治疗的大门，也极大鼓舞了研究者和制药企业对肝癌靶向治疗的研发热情。遗憾的是，十年来，尽管有很多小分子或大分子靶向药物在 I、II 期临床试验中显示出很好的苗头，但 III 期临床试验全都遭遇惨败。迄今为止，晚期肝癌一线靶向治疗药物仍然只有索拉非尼。
ASCO 传来巨大喜讯：乐伐替尼一线治疗 uHCC III 期临床试验取得成功
ASCO 2017 发布的乐伐替尼 III 期临床试验 REFLECT 研究引起广泛关注。秦叔逵教授说：「我们非常看重这个临床研究的成功，这是 10 年来第一个获得成功的研究，预示着肝癌的靶向治疗将出现新的格局、新的局面」。
秦教授介绍，乐伐替尼是血管内皮生长因子受体 1-3、纤维母细胞生长因子受体 1-4、血小板衍生生长因子受体α、RET 和 KIT 的抑制剂。其 III 期临床研究 REFLECT 是一项全球多中心随机对照临床研究。该研究是一项与索拉非尼头对头比较的非劣效试验，入组 uHCC 患者 954 例，其中中国（含大陆、台湾省、香港特区）患者近 300 例。
结果显示，在主要终点方面，乐伐替尼组 OS 较索拉非尼组有延长趋势（mOS：13.6 个月 vs. 12.3 个月，但尚未达到统计学差异）；在次要终点方面，乐伐替尼组的中位无进展生存时间（mPFS：7.4 个月 vs. 3.7 个月）、中位疾病进展时间（mTTP：8.9 个月 vs. 3.7 个月）、客观有效率（ORR: 24% vs. 9%）则显著优于索拉非尼组。
REFLECT 研究获得了阳性结果，这些数据提示乐伐替尼一线治疗晚期肝癌不亚于索拉非尼，且在 PFS、TTP、ORR 这些指标上存在明显的优越性。
秦教授说：「乐伐替尼的成功给我们带来了巨大的惊喜」。他总结说，乐伐替尼的成功不是偶然的，吸取了过去的许多经验教训，在药物设计方面，乐伐替尼与索拉非尼都是抗血管生成剂，但乐伐替尼作用的靶点更集中、抑制作用更强；在试验的设计、管理、执行以及试验方案的把控方面，乐伐替尼 REFLECT 试验做得非常好，这也是它能取得成功的一个重要依据。
乐伐替尼的成功将改变肝癌临床实践
秦教授提到，乐伐替尼 III 期临床研究纳入样本 954 例，这样一个大样本研究的成功「一定会改变全球肝癌的临床实践」，「给我们带来了很大的鼓舞，不仅仅是多了一个新的选择、一个新的药物，更重要的是，10 年来走了许多的弯路，（如今）我们终于走正了。」
秦教授特别指出，该研究的成功对于亚洲尤其是中国肝癌患者意义重大。前面已经介绍过，中国晚期肝癌的生存期较欧美国家更短，且此前唯一的靶向药物索拉非尼的临床研究显示，其对 HBV 相关肝癌的疗效不佳，而在中国，因 HBV 感染引起的肝癌占总病例的 90% 以上，因此，中国晚期肝癌患者面临的临床挑战更为严峻。
可喜的是，在乐伐替尼 III 期临床研究中，我们看到其对中国肝癌患者、HBV 相关肝癌的有效性明显优于索拉非尼，提示乐伐替尼特别适合中国肝癌患者。「这是非常值得我们期待的」，他说，该研究中亚洲患者的亚组分析数据将在今年 9 月底的 CSCO 年会上公布。
秦教授预测，该项研究的成功将推动乐伐替尼上市申请被 FDA 和 CFDA 快速审批，同时，国际肝癌诊疗规范、共识、指南也会很快纳入乐伐替尼。他说到：「我们非常期待国家药监部门能考虑到中国的国情，加快加速批准乐伐替尼上市，我预期它很快会改变我们的临床实践，我们也在等待它的上市，应用到中国病人身上！」
