6 月初夏，在地球彼端的芝加哥，备受瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正式拉开了帷幕。作为全球性的学术交流盛会，ASCO 代表了临床肿瘤诊疗研究的最高水平。而在今年收录的研究摘要中，有多达 22 项与阿帕替尼相关的基础和临床研究入选！
回首 6 年前，阿帕替尼携晚期胃癌 II 期研究的结果首度亮相于 ASCO 舞台；随后，阿帕替尼治疗晚期肺癌、晚期肝癌的 II 期研究以及治疗晚期胃癌的 III 期研究相继于 ASCO 2012、ASCO 2014 发布。作为我国耗时 10 年自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），阿帕替尼用厚积薄发的姿态在各个疾病领域均取得了研究进展，并在 ASCO 2017 迎来丰收的硕果，入选研究覆盖了胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、妇科肿瘤和前列腺癌等多个瘤种。
拓展阿帕替尼在胃癌领域的临床应用价值
持续的血管生成是肿瘤的基本特征之一，与肿瘤的增殖和转移密切相关。阿帕替尼高选择性抑制血管内皮生长因子受体 2（VEGFR-2）的活性、抑制肿瘤血管生成，进而达到抗肿瘤作用。在全国 38 家中心共同开展的 III 期临床试验结果表明，阿帕替尼三线治疗晚期胃癌可显著延长患者中位总生存期（OS）至 7.6 个月，并降低疾病死亡风险约 30%。
高血压、蛋白尿及手足综合征是研究中最常见的治疗相关不良反应（AEs）。同济大学附属东方医院李进教授等对 269 名接受阿帕替尼治疗的胃癌患者进行了数据模型分析，其结果显示，在治疗最初 4 周内出现以上 AEs 与延长中位 OS、中位无进展生存期（PFS）及提高疾病控制率（DCR）相关，提示在阿帕替尼治疗第一个周期出现高血压、蛋白尿或手足综合征是与其抗肿瘤疗效相关的生物标志物【摘要号：4052】。在精准医学时代，这一结果将为阿帕替尼治疗晚期胃癌提供患者筛选和疗效预测的依据。
晚期胃癌的联合治疗和转化治疗研究是目前的热门话题，浙江省中医院程向东教授领衔开展的转化治疗研究已入选 2016 年 ASCO GI，此次程教授团队在分子机制方面进一步探索，证实阿帕替尼与紫杉醇（PTX）和 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合可增强其体内外的抗肿瘤活性；此外，4 例晚期胃癌患者接受 PTX/S1 联合阿帕替尼作为转化治疗，结果表明该方案可给晚期进展期胃癌患者带来更多获益【摘要号：e15545】。
江苏省肿瘤医院陈嘉教授等开展了一项阿帕替尼治疗甲胎蛋白阳性胃癌（APGC）的研究。作为一种少见的胃癌亚型，APGC 恶性程度高、进展快、转移率高、预后差。这项单臂、开放标签的探索性研究共纳入 16 例 APGC 患者。其结果显示，阿帕替尼治疗 APGC 的客观反应率（ORR）和 DCR 分别为 14.3% 和 85.7%，且相关 AEs 均可耐受【摘要号：e15513】。
由上海交通大学附属仁济医院吴斌教授牵头的阿帕替尼药物经济学研究再次被国际权威学术会议收录，其结果表明阿帕替尼在晚期胃癌患者中显示出良好的成本-效益比，每提高 1 个质量调整生命年（QALY）需要增加的治疗成本为$21132，低于中国患者的意愿支付阈值（$22200/QALY）【摘要号：e15531】。
在中国以外，阿帕替尼正着力开展晚期胃癌治疗的国际多中心 III 期临床试验（ANGEL 研究），计划于北美、欧洲和亚太地区入组 459 例晚期胃癌患者，相关研究结果值得期待【摘要号：TPS4138】。
探索阿帕替尼单药或联合治疗晚期肺癌的价值
多种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗价值已得到证实，VEGF/VEGFR 通路则是另一个重要的治疗靶标。作为靶向 VEGFR-2 的新型小分子血管生成抑制剂，阿帕替尼在晚期 NSCLC 中显示出治疗潜力并展开了大量研究探索。
此次入选 ASCO 的一些研究表明，阿帕替尼单药治疗化疗或一线 EGFR-TKI 治疗失败的晚期 NSCLC 患者可取得良好效果。中国医学科学院肿瘤医院石远凯院长和许建萍教授团队对 25 例晚期 NSCLC 患者的回顾研究显示，阿帕替尼可延长其 PFS 至 5.17 个月，DCR 为 68.0%；二线使用阿帕替尼的患者获益更多，其 PFS 达到 7.37 个月，DCR 达到 75%【摘要号：e20562】。另一项由中山大学肿瘤医院王思愚教授开展的单臂、开放标签 II 期临床研究发现，化疗或其他靶向治疗失败后给予阿帕替尼作为二线或三线治疗，患者的中位 PFS 为 4.0 个月，DCR 为 51.52%，鳞癌患者的 PFS 似乎有优于腺癌患者的趋势（5.5 个月 vs. 4.0 个月）【摘要号：e20626】。
VEGF/VEGFR 通路与 EGFR 通路存在重要的内在关联，故抗 EGFR 药物与抗 VEGF/VEGFR 药物的联合具有较大治疗潜力。北京大学第三医院梁莉教授等的一项基础研究证实阿帕替尼可显著增强吉非替尼对 NSCLC 的抗肿瘤作用【摘要号：e20086】；另一项临床研究中，梁教授团队对 16 例晚期 NSCLC 患者的回顾性分析表明，一线 EGFR-TKI 治疗耐药后加用阿帕替尼作为二线治疗的中位 PFS 为 4.6 个月，而 DCR 达到 100%【摘要号：e20529】。中国医学科学院肿瘤医院石远凯院长和许建萍教授团队同样对此进行了探索，其回顾性研究结果表明，埃克替尼治疗进展后采用埃克替尼联合阿帕替尼治疗，患者 PFS 达到 5.33 个月，ORR 和 DCR 分别为 11.1%、81.5%【摘要号：e20528】。这些研究提示，EGFR-TKI 联合阿帕替尼可能是 EGFR-TKIs 治疗失败晚期 NSCLC 患者新的治疗选择。
阿帕替尼与化疗联合在晚期 NSCLC 中的治疗价值同样令人期待。中国药科大学王广基教授团队通过体内外实验证实，阿帕替尼可显著提高多西他赛在肿瘤细胞和肿瘤组织中累积、增强其抗肿瘤作用【摘要号：e14069】。上海交通大学附属仁济医院吴志勇教授通过对临床病例的回顾性研究表明，阿帕替尼联合 S1 在二线或三线化疗失败的晚期 NSCLC 患者中表现出令人满意的疗效，DCR 达到 80%，且治疗相关 AEs 均可耐受【摘要号：e20549】。
化疗联合阿帕替尼治疗晚期乳腺癌未来可期
阿帕替尼单药治疗晚期乳腺癌已经在一项 II 期临床研究中显示了一定的疗效，三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌患者的中位 PFS 分别为 3.3 个月和 4.0 个月，中位 OS 分别为 10.6 个月和 10.3 个月。总体治疗反应率在三阴性乳腺癌和非三阴性乳腺癌中分别为 10.7% 和 16.7%。
更进一步的临床研究正在开展，一项入选本次 ASCO 壁报展示的 II 期临床研究拟入组 40 例 HER2 阴性经蒽环类或紫杉类治疗过的晚期乳腺癌患者，旨在探讨口服长春瑞滨联合阿帕替尼治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性，为这类患者提供更多选择并使之获益【摘要号：TPS1123】。
另外，中国医学科学院徐兵河教授主持的一项真实世界研究表明，在 23 例多线治疗失败的晚期乳腺癌患者中，化疗联合阿帕替尼治疗的中位 PFS 为 5.4 个月，而中位 OS 达到 8.2 个月，ORR 为 34.7%，临床获益率（CBR）为 52.2%，治疗相关 AEs 可耐受并可得到有效控制【摘要号：e12507】。
阿帕替尼展现骨肉瘤及软组织肉瘤治疗潜力
骨肉瘤是骨骼系统最常见的恶性肿瘤，尽管化疗仍是骨肉瘤系统治疗的首选方案，但其增生特质和富血管特性使抗 VEGF/VEGFR 靶向治疗颇具潜力。
ASCO 2017 收录的研究中，有两项来自中国的研究总结了阿帕替尼在骨肉瘤治疗方面的临床经验。由上海交通大学附属第六人民医院姚阳教授牵头的一项多中心回顾性研究显示，26 例不可切除的高级别恶性骨肉瘤患者在标准化疗后使用阿帕替尼治疗可达到 42.3% 的 ORR 和 80.8% 的 CBR，中位 PFS 为 8 个月；其中二线使用阿帕替尼的患者获益更多，其一年无进展生存率达到 51.3%，相比既往治疗方案展现出疗效优势，且治疗耐受性良好【摘要号：11031】。另一项由四川大学华西医院屠重琪教授团队开展的回顾性研究纳入了 34 例接受阿帕替尼治疗的骨肉瘤患者，总体的 ORR 为 20.5%，DCR 为 94.1%，而 18 例在阿帕替尼治疗前发生肺转移的患者对阿帕替尼反应性相对更好，其 ORR 和 DCR 分别达到 33.3% 和 88.9%【摘要号：e22500】。
软组织肉瘤具有较高的局部复发和远处转移风险，标准化疗耐受性较差，且相当一部分患者对化疗不敏感，靶向药物为其提供了一种新的治疗选择。中国人民解放军第 307 医院杨武威教授对 31 例接受阿帕替尼治疗的晚期软组织肉瘤患者进行了回顾性分析，结果显示阿帕替尼治疗的 ORR 达到 33.3%，而 CBR 则高达 75%，疾病进展时间（TTP）为 4.6 个月，并且治疗耐受性良好，大多数 AEs 为 1 级或 2 级【摘要号：e22502】。这一研究成果也为开展进一步的临床研究提供了充分的临床证据。
结语
阿帕替尼是全球首个被批准用于治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成药物，并且由秦叔逵教授和李进教授等牵头开展的成本效果研究证实，「阿帕替尼在中国胃癌患者治疗中具有经济学优势」。今年 3 月，阿帕替尼获批欧盟孤儿药资格，逐步走上世界舞台。
在上市后的 3 年间，阿帕替尼在持续深耕胃癌治疗领域的同时，也对多种实体肿瘤进行了治疗探索并显示出良好的治疗活性，ASCO 2017 恰好为阿帕替尼提供了集中展示这些研究成果的契机。
目前，更多关于阿帕替尼的医学研究正在持续开展，包括阿帕替尼治疗晚期肺癌、晚期肝癌、甲状腺癌和阿帕替尼靶靶联合治疗肺癌的 III 期临床研究，阿帕替尼治疗结直肠癌、乳腺癌、食管癌、鼻咽癌和软组织肉瘤的 II 期临床研究等。相信在未来阿帕替尼可为临床医生提供更多的治疗选择，造福于广大肿瘤患者。
