晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的目标首先是延长患者的生存时间，这也是任何一种药物或治疗模式带给患者的最大获益；其次是延缓疾病的进展，并尽可能保持或改善患者的生活质量。因而，一线治疗进展后再行二线治疗的传统模式已难以满足当前的患者需求。
持续治疗的理念是将有效药物持续应用，从而最大化抗肿瘤活性、减缓肿瘤耐药的发生，最终改善患者的生存获益。自上世纪八十年代首次提出以来，持续治疗理论在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、急性淋巴细胞白血病等领域均已经得到验证，在晚期 NSCLC 的治疗中也得到了广泛应用。
高效、低毒：培美曲塞实现晚期 NSCLC 持续治疗突破
NSCLC 的治疗药物包括两个方面，即直接作用于肿瘤细胞的药物和作用于肿瘤微环境的药物。前者包括各种化疗药物和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），而后者包括抗血管生成药物和各种免疫抑制剂。
TKIs 用于晚期 NSCLC 持续治疗的探索让我们看到了一些欣喜的结果，但其在敏感突变患者一线和维持治疗之间的协调以及肿瘤耐药问题，是 TKIs 用于持续治疗难以回避的障碍；而抗血管生成药物的临床前研究同样提示其潜在的耐药风险。
化疗作为当前应用于晚期 NSCLC 持续治疗的最主要手段，其研究经历了大量早期探索。在 2006 年以前，大量关于化疗药物持续治疗的研究均未能得出令人满意的阳性结果，究其原因，传统药物毒性大、患者耐受性差以及缺乏人群筛选等因素首当其冲。因此，临床亟需一个高效、低毒、患者耐受性好的新型化疗药物来挽救这一颓势。
PARAMOUNT 研究首次证明，新型化疗药物培美曲塞持续治疗显著延长晚期非鳞 NSCLC 患者的总生存期（OS），无论是从随机化起还是从诱导治疗后起，培美曲塞持续治疗对于 OS 的改善均具有统计学意义。因此，国内外各大指南、共识一致推荐培美曲塞/顺铂一线诱导+培美曲塞维持用于晚期非鳞 NSCLC 患者的治疗。
安全、适用人群广：晚期 NSCLC 持续治疗优选 PARAMOUNT 模式
除了 PARAMOUNT 模式以外，卡铂/紫杉醇一线诱导后换用贝伐单抗维持的 ECOG4599 模式同样显示了令人欣喜的临床疗效。ECOG4599 研究和采用同样设计、主要在中国本土完成的 BEYOND 研究均表明，贝伐单抗持续治疗显著改善晚期非鳞 NSCLC 患者的 OS。
PRONOUNCE 研究显示，PARAMOUNT 模式与 ECOG4599 模式的临床获益相近，两者 PFS 及 OS 结果相似，且患者耐受性均良好。ERACLE 研究同样表明，两种持续治疗模式的患者生活质量相似，但培美曲塞持续治疗在 EQ5D-I 方面存在更优的趋势。
ECOG4599 与 PARAMOUNT 模式的主要差异在于，培美曲塞持续治疗的临床获益不受年龄因素的影响。但对 ECOG4599 研究数据的回顾性分析表明，贝伐单抗持续治疗在 70 岁以上老年患者中不能改善 OS 获益，反而可能增加 3 级以上毒性反应的发生率。来自美国 SEER 数据库的真实患者生存数据分析同样表明，卡铂/紫杉醇基础上联合贝伐单抗并不改善 65 岁以上晚期 NSCLC 患者的生存获益。
对比两个临床研究的病例排除标准也可以发现，使用贝伐单抗需要考虑更多安全性问题，在存在咯血、凝血功能障碍或药物不能控制的高血压的患者，在使用贝伐单抗时要更加谨慎。而培美曲塞不存在这方面的禁忌，其人群适用范围更广、安全性更高，因此，PARAMOUNT 模式可能是更适合临床的持续治疗模式。
个体化& 精准化：晚期 NSCLC 治疗的未来展望
专注于肺癌驱动基因的研究在近些年取得了令人瞩目的成果，但患者本身的因素不应被忽视，尤其是机体微环境、免疫状态与肿瘤的耐药、转移是紧密相关的。在精准医疗时代，要将肿瘤因素与宿主因素有机结合起来，在个性化的基础上进行精准治疗的探索。
晚期 NSCLC 的未来治疗策略仍然要以最大化患者生存获益和改善患者生活质量为核心，一方面将视线投放于各种新型药物的研发和临床验证，另一方面则是探寻高效、低毒药物的有机结合，包括培美曲塞与贝伐单抗、TKIs 以及免疫治疗药物的联合等。我们期待这些研究为晚期 NSCLC 未来的治疗策略带来新的突破。
