HER-2 阳性转移性乳腺癌:靶向药 T-DM1 的研究进展

2017-02-21 07:00 来源:丁香园 作者:Daenerys
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过去几年,HER2 靶向治疗取得了长足进展,目前已有四种药物被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌(MBC):曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗以及曲妥珠-DM1 偶联物(T-DM1)。

其中 T-DM1 为 2013 年 2 月 22 日经 FDA 批准用于治疗 HER-2 阳性 MBC 的最新靶向药,主要是用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。

ASCO 2014 年发布的临床实践指南中,建议 HER-2 阳性的 MBC 一线治疗方案为「曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇类抗肿瘤药物」的联合方案,二线治疗方案可选择 T-DM1。

如今新药已上市 4 年,关于 T-DM1 有哪些新的研究成果呢?2017 年 1 月 10 日,来自纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的 Komal Jhaveri 在 J Clin Oncol 发表文章,讨论 T-DM1 治疗 HER-2 阳性 MBC 的研究现状以及未来展望。

T-DM1 的研究进展

2012 年,Verma S 等进行的 EMILIA 研究结果显示,使用曲妥珠单抗为基础的方案治疗不到 12 个月便复发的患者,可选用 T-DM1 作为一线治疗用药。

来自加州大学的 Hurvitz SA 等进行了 TDM4450g 研究,并于 2013 年发表论文称,针对 HER-2 阳性的 MBC 患者,对比使用「曲妥珠单抗+紫杉醇」(TH)一线治疗和 T-DM1 一线治疗,  T-DM1 能够获得更长的无进展生存期(PFS),数据分别为 9.2 月和 14.1 月,且具有良好的安全性。

另外 Miller KD 等在 2014 年发表一项 IIa 期临床试验结果,称 T-DM1 联合帕妥珠单抗可以获得更佳的疗效,治疗方案的总体反应率是 57%,PFS 为 7.7 个月,据此可列为 MBC 的一线治疗方案。

以上述研究成果为基础,来自梅奥诊所的 Perez EA 等设计了 MARIANNE 研究,进行更大规模的全面研究,从全美多家医疗机构筛选入组 1095 例患者,平均分为 3 组,A 组给予「TH」方案,B 组给予「T-DM1+安慰剂」方案,C 组给予「T-DM1+帕妥珠单抗」,目前获得的 PFS 分别为 13.7 个月、14.1 个月和 15.2 个月,从结果来看,虽然 T-DM1 的治疗收益要优于 TH 方案,但并不显著,而 T-DM1 联合帕妥珠单抗可以获得更好的疗效。

T-DM1 作为第一个成功上市的药物与抗体偶联物,不仅获得了良好的治疗效果,毒性反应也较少,患者更能耐受。

在 MARIANNE 研究中,没有患者发生粒缺发热,发生 3 级以上不良反应的比率仅为 0.3%。 靶向治疗虽然带来良好效果,这并不表示可以忽略全身化疗的重要性。Hurvitz SA 等学者发现 HER-2 阳性的早期乳腺癌患者,使用「多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗」的化疗方案获得的病理反应率要高于「T-DM1+帕妥珠单抗」。新版 NCCN 指南建议 HER-2 阳性的 MBC 患者如不适用帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及紫杉烷类药物,方可将 T-DM1 列为一线治疗方案。

T-DM1 在临床中面临的挑战

诸多临床试验的进展带来了可喜的成果,却也带来了新的挑战——如何可靠地识别哪些患者能够从 HER-2 靶向治疗中获益?例如分子学改变,磷脂酰肌醇 3 激酶催化 a 亚基变异或 PTEN 表达的缺失,会导致曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗疗效欠佳,与此形成鲜明对比的是,EMILIA 和 TH3RESA 探索性分析发现,T-DM1 对于磷脂酰肌醇 3 激酶催化 a 亚基变异和未变异型肿瘤疗效是类似的。但这只是探索性分析,还有待进一步的研究。

此外,还有尚未上市的乳腺癌靶向药——来那替尼及 ONT-380,前者为不可逆的 HER1 、HER2、HER4 受体酪氨酸激酶抑制剂,后者为口服酪氨酸激酶抑制剂,可以高选择性识别 HER-2 受体。BorgesVF 等学者通过 KRISTINE 研究初步发现,ONT-380 与 T-DM1 联合用于脑转移有良好效果。

关于将 T-DM1 列为一线治疗的试验还在继续,而关于更新的靶向药研究也正在逐步完善进展,让我们共同期待关于 MBC 治疗更新的进展吧!

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编辑: 汪宇慧

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