免疫治疗成为 2016 年抗癌战场的最前沿，张玉蛟教授团队在 Nat Rev Clin Oncol 上发表论文，首创「ISABR」（免疫治疗联合 SABR）这个概念，将这两种治疗方案系统地连接起来。
2017 年 1 月 12 日，MD 安德森癌症中心临床研究委员会正式通过了由张玉蛟教授主持的 ISABR 联合治疗早期肺癌、复发性肺癌患者的 II 期随机临床试验，旨在进一步让疗效翻倍，减少疾病转移。本研究获得超过 200 万美元的科研支持经费以及免费 PD-1 抗 Nivolumab 治疗，入组患者接受 7 个疗程免疫治疗，2 周一次，治疗共持续 3 个月。
ISABR 的作用机制
ISABR （Immunotherapy +Stereotactic Ablative Radiotherapy）即：免疫联合立体定向放射治疗。
通过高剂量照射肿瘤细胞，促进肿瘤和免疫系统之间的相互作用, 这种作用在应用免疫治疗时能得到强化。放疗通过修饰肿瘤表型，提高肿瘤提呈能力及肿瘤免疫原性，增加细胞因子表达，并改变肿瘤微环境，通过免疫应答杀灭肿瘤。
放疗与免疫治疗结合，可以提高宿主抗肿瘤免疫应答。很多研究报道，在放疗之后，肿瘤细胞坏死和凋亡后释放了大量肿瘤相关抗原，可以促进抗原提呈细胞（主要是树突状细胞）激发肿瘤特异免疫应答能力。
放疗对肿瘤基质及肿瘤细胞的破坏触发了肿瘤免疫识别；放疗后信号分子的释放，可能促进非特异免疫应答向获得性免疫应答的转变；放疗后肿瘤增敏的机制还包括细胞因子表达的增加及肿瘤表型的调变。放疗诱导肿瘤细胞的生物分子改变，介导 T 淋巴细胞毒作用破坏肿瘤细胞，这过程称为免疫原性调变。其机制包括细胞凋亡基因和/或促生长基因的下调，抗原提呈复合物的调节以及钙网蛋白易位至肿瘤细胞表面。
放疗后或者放疗期间同步给予免疫治疗，由放疗诱导的改变而产生的临床获益就会显示出来。下文将列举 ISABR 的基础研究和临床应用。
ISABR 的临床前证据：SABR 后产生有效的免疫刺激
临床前研究数据显示在使用 SABR 后出现免疫应答的激活。表达卵清蛋白（ OVA ）的 B16-F0 肿瘤经过单次分割 (15 Gy) 或照射 (3 Gy×5 次) 后评估抗肿瘤免疫应答情况。使用其中任何一种分割方案，都会加快抗原提呈以及 T 细胞在引流淋巴结区域的集聚。不同的是使用 15 Gy 单次照射与使用 3 Gy×5 照射方案相比，浸润肿瘤的宿主免疫细胞更多。
另一个研究：带有 B16–OVA 的黑色素瘤小鼠，在经过不同分割方式（总剂量达 15 Gy）的放疗后随访肿瘤的生长，显示放疗剂量为 7.5 Gy 和 10 Gy 均可以有效激活免疫系统，但 5 Gy 不行。使用较高剂量放疗（≥ 15 Gy）, 会增加脾脏调节 T 细胞 (TREG) 的比例。
细胞毒 T 淋巴相关抗原 CTLA-4，与 PD-L1 相似，其功能是抑制 T 细胞活化，并抑制抗肿瘤免疫应答。这两个分子一旦激活，在维持自身免疫耐受及抑制自身免疫应答的免疫检查位点途径有重要作用。
研究显示在接受 12 Gy×2 次照射及抗 CTLA-4 治疗后，原发灶及远处转移均缩小。进一步研究证实这些效应是由 CD8+T 细胞依赖的抗肿瘤免疫效应引发的。类似研究数据显示不同的 SABR 方案 (20 Gy × 1, 8 Gy × 3, 或 6 Gy × 5) 与抗 CTLA-4 抗体结合与单一模式治疗相比，可以使肿瘤更大程度退缩。有意思的是，当免疫治疗加上 SABR，肿瘤靶外生长受到很大程度抑制，而单纯放疗方案却没有。研究显示单一的消融式放疗 (15–25 Gy × 1) 可以产生很强的 CD8+T 细胞依赖的肿瘤免疫应答，并引起肿瘤负荷的缩小，减少肿瘤复发，并根治远处转移病灶。
其他类型的免疫治疗联合高剂量放疗也能增强抗肿瘤效应。例如刺激抗肿瘤免疫的相关单克隆抗体（如抗 CD137 和抗 CD40 抗体）或解除免疫抑制的相关单克隆抗体（抗 PD-1 抗体）联合单次（12 Gy）/多次（4-5 Gy×4）放疗。
在老鼠的模型中，单次分割的放疗与抗 CD137 和抗 PD-1 抗体结合提高了宿主抗肿瘤免疫应答能力（肿瘤排斥率达 40%）。类似的，多次分割的放疗结合抗 CD137 和抗 PD-1 抗体与任何一种单一治疗模式相比都更有效。值得注意的是，放疗不是耗竭肿瘤，而是肿瘤修饰，使之能活化肿瘤特异免疫效应细胞。
综合这些数据，可以看出 SABR 后可以产生有效的免疫刺激，而且 SABR 治疗加上免疫治疗比单一模式提高疗效。
ISABR 的临床证据：试验进行中
SABR 联合免疫治疗最成功病例是 2012 年的个案报道。ipilimumab 与 SABR（28.5 Gy/3 次）治疗脊柱旁转移病灶的黑色素瘤病人。SABR 后的 CT 证实不但有局部的退缩反应，而且照射远处转移灶也有很大程度退缩。局部放疗配合抗 CTLA-4 免疫治疗会引起全身的抗肿瘤反应（命名为远位效应）。
类似的病例研究中，作者报道了有远处转移的黑色素瘤病人获得了显著的临床效果。在 2/7 个肝转移病灶使用 SABR（54 GY/3 次） 后出现完全缓解。第三个远位效应病例是使用 ipilimumab 治疗有转移的 NSCLC 患者。选择该患者代谢最活跃的肝转移病灶作为 SABR 靶点，并接受 30 GY/5 次放疗。治疗后扫描显示放疗靶区内及肝、骨、肺非照射区肿瘤的客观缓解。
最后，在 2013 年的回顾性研究中，研究者分析了接受 ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者的临床和影像学记录，这些病人有的接受 WBRT，有的接受脑转移的 SRS。接受 WBRT/ipilimumab 的病人中位生存期是 3.1 月，接受 SRS/ipilimumab 的病人中位生存期是 19.9 月。接受 ipilimumab 联合 SRS 治疗是总生存率提高的预测因子。
这些成果为 SABR 联合免疫治疗的临床研究创造了条件。
约翰霍普金斯大学的研究者正在招募有脑和脊髓转移灶的黑色素瘤患者，这些患者将在接受 CyberKnife 后一周给予 ipilimumab 的静脉注射 （三倍或更多的剂量），来测试这两种治疗方式结合的安全性。由宾夕法尼亚大学 Abramson 癌症中心研究者牵头的分层 I/II 期剂量递增试验，对 SABR 后加 ipilimumab 治疗转移性黑色素瘤进行研究。目前，MD Anderson 癌症中心做的 I/II 期还试验，正在招募用 ipilimumab 加 SABR 治疗晚期实体瘤病人。
这些正在进行的试验，有望在未来几年得出结论，希望能为选择 ISABR 获益患者提供新的视角。
ISABR 的未来方向
目前设计证明 ISABR 疗效的临床试验需要充分考虑以下几个问题。
1. 如何选择合适的病人
在几乎所有的临床病例中，各种因素包括肿瘤部位、分期、病理类型都会影响疗效。SABR 在转移性病变和 I 期 NSCLC 患者中使用最频繁，而晚期患者也可能会从 ISABR 治疗中获益。
目前临床研究中，仍不清楚是否所有病变都需要这样治疗，或如果用 SABR 攻击一个病变是否都可以引发全身有效免疫应答攻击寡转移病灶。另外晚期或转移肿瘤病人多行全身化疗，而化疗是否会减少受照射肿瘤微环境内效应 T 细胞的募集活化尚不得而知。因此，在这个临床试验中，有必要选择合适的肿瘤组织，部位及分期的病人。
2. 如何安排 ISABR 两种治疗手段时间顺序
免疫治疗策略在特异性机制方面的差别可能决定 ISABR 的免疫治疗最佳干预时机。因此，深入了解所选药物的作用机制，及刺激或抑制肿瘤介导的免疫应答，对安排免疫治疗与 SABR 的时序有指导意义。
3. 如何评价治疗效果
在单一部位明显进展的肿瘤患者，在其他部位也可能藏匿肿瘤细胞，这些用传统方法无法检测到，但可能从 ISABR 获得最大临床受益。因为可以在临床研究终点前取到免疫系统活化的证据，例如, 测量 ISABR 后病人的血清炎性细胞因子的表达，肿瘤特异 T -细胞表达，TREG 细胞、自然杀伤细胞和循环抗原抗体复合物的数量和功能变化，肿瘤突变负荷，T -细胞受体克隆的数量等, 所以推荐可补充免疫研究终点来捕获肿瘤反应的早期迹象。
通过展示免疫治疗联合 SABR 的部份临床前及临床研究证据，并列举对末来的展望，我们相信 ISABR 的花朵才刚绽放，在肿瘤界同仁共同培育下定能结出累累硕果。
