从癌症遗传咨询规范化到建设中国人自己的遗传肿瘤数据库

「中国人应该建设自己的遗传肿瘤数据库，不能总是依靠国外的数据，毕竟外国人和中国人的遗传背景存在很大差异。」在「第三届癌症遗传咨询培训班」上，北京大学肿瘤医院贾淑芹教授接受丁香园访谈时说到。


北京大学肿瘤医院贾淑芹教授

第三届癌症遗传咨询培训班由中国抗癌协会主办，联合中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传性大肠癌学组、浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会、浙江大学医学院附属第二医院、北京泛生子基因科技有限公司共同举办。

丁香园：贾教授，您好，感谢您接受丁香园访谈。癌症是全球性的医学难题，在中国已超过心血管疾病成为疾病死因之首。作为肿瘤或说癌症研究领域的专家，您认为与过去相比，癌症的疫情发生了怎样的变化？    

贾教授：今年，陈万青教授在 CA-CancerJClin 发布了《2015 年中国癌症统计》，分析了 2000 年到 2011 年中国肿瘤发病和死亡的情况。

从发病率来看，男性发病率最高的是肺癌，结直肠癌、前列腺癌、肾癌等的发病率在上升。而女性乳腺癌的发病率最高，甲状腺癌以及子宫体癌发病率逐渐上升，尤其是甲状腺癌这几年呈现急速上升的趋势。

从死亡率来看，男性和女性癌症总死亡率从 2006 年以来呈现趋缓的趋势，但由于人口老龄化和人口基数的增长，癌症死亡例数还是在显著增长。不论男性还是女性死亡率最高都是肺癌，男性结直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和女性宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌等死亡率都呈现上升趋势。其他癌种如胃癌、食管癌呈现下降的趋势。

丁香园：中国的癌症患者被确诊时绝大多数都已经处于中晚期了，要改善这种局面，在您看来，在预防和治疗工作上存在哪些挑战？    

贾教授：以胃癌为例，我国胃肠道癌症发病率跟日本、韩国相似。但在日本和韩国，胃癌的早期诊断率达到了约 85%，而我国家即便是北上广的三甲医院也才达到 15% 左右。

原因是什么呢？首先，虽然这几年我们国家一直在谈防癌抗癌战略前移这个话题，但据我们所知，国家层面的整体投入还有所不足；另一方面，虽然很多医院和机构提供体检服务，但是像胃镜和肠镜这类筛查消化道肿瘤非常有效的检测手段都不被列为常规体检项目，所以目前国人真正做到癌症早期诊断的很少。而一旦癌症发展到中晚期，各项费用增加，对国民经济造成了巨大的压力。

我目前正在从事遗传性肿瘤方面的研究工作。以遗传性肿瘤为例，如果能够早期筛查出携带遗传性致病基因突变的患者，我们便可提前采取一系列癌症风险管理措施，比如建议他/她每年做一次胃镜，或每几个月做一次子宫内膜全附件检查，或乳腺钼靶或核磁检查等。这样，很多遗传性的肿瘤在很早期就能被发现并处理，而不会像中晚期癌症那样，治疗效果非常差。

所以，我们希望抗癌的战略前移再前移。以我们现在在家族遗传性肿瘤方面的工作来说，我们在国内已经成立了中国抗癌协会家族遗传性肿瘤的协作组，来共同推动癌症的预防和治疗工作。

丁香园：您刚提到家族遗传性肿瘤协作组，能介绍下这个组织的整体情况吗？    

贾教授：家族遗传性肿瘤协作组是今年 8 月获得中国抗癌协会批准建立的，由七个遗传性相关瘤种的 130 多名专家组成，我们北京大学肿瘤医院季加孚院长任协作组第一任主任委员，我是秘书长。目前我们仅针对胃、结肠、乳腺、前列腺、肾、卵巢等部位的七类肿瘤。但因为现在涉及遗传性肿瘤综合症有大约 55 种，涉及的癌症大约有 22 种，所以，我们会在后期逐渐把所有与遗传相关的肿瘤的瘤种，及其所涉及的医院，募集在一起。

中国人应该建设自己的遗传性数据库，而不总是依赖于国外的数据报道，因为人种不同，在遗传学上的基因突变差异比较大。我们希望在全国做一个示范体系，首先会通过合作大项目的方式，把全国不同的肿瘤医院，或者大型三甲医院的标本收集过来，进行队列的建设，然后再与相关的遗传学家和肿瘤学家商讨，建成最大的一个数据库。

现在国外千人基因组数据库中有 5000 人的基因组数据，但其中只有不到 10% 是中国人的数据。如果我们建成了自己的数据库，找到跟国外不同的致病基因之后，就能做成适合国人检测的基因组合。同时，对基因突变临床意义的解读也有了我们自己的规范。    

同时，我们想把遗传咨询、遗传性肿瘤的诊断、治疗和风险管理等内容向全国各三甲医院，甚至二级医院做大型的宣讲，未来我们希望建立 1300 家的示范单位，把更规范化更有效的经验在全国范围内推广。

丁香园：刚才您提到有 22 种癌症是遗传因素占主要因素的。那么，在您看来，近年来颇受关注的基因检测技术，在癌症遗传方面有怎样的作用和发展呢， 能否举个例子？

贾教授：基因检测技术，比如已经在逐步规范和推广的二代测序技术，使家族遗传性肿瘤的诊断得到了高速发展。以前，我们用一代测序是一个位点、一个基因地在进行检测，耗时费力。现在有这种高通量测序技术，我们可以一次性把相关的几十个、上百个甚至成千上万个基因一起进行检测，大大提高了诊断的效率。   

基因测序在遗传性肿瘤的诊断中的作用是毋庸置疑的，比如我们常说的林奇综合症，它是由四个错配修复基因的突变所导致的。在我随访的一个患者家系里，检测到了一个 MLH1 基因的致病突变，他们家有四个患者得了 6 次肿瘤，其中妈妈得了两次结肠癌，大女儿是一次结肠癌，一次子宫内膜癌，哥哥是结肠癌，妹妹是一次结肠癌。根据临床经验，我们初步诊断可能是林奇综合症，随后就给他们做了 101 个基因的检测，结果查到了 MLH1 基因的突变。

母亲已经不在了，姊妹三人全都携带这个突变，肿瘤也都长在相同的位置。患者和家属都非常紧张，虽然三个人愈后都很好，但是他们还担心后代的情况。于是我们又给他们的后代做了同样的基因检测，发现其中有一个孩子携带了和上一辈相同的基因突变，虽然他还没有表现出任何临床症状，我们还是建议他马上去做胃肠镜，结果内镜显示胃肠道里已经存在早期的病变了，我们又给予他口服抗炎药物进行预防性治疗，这也是我们风险管理内容的一部分。

所以，如果不是有基因检测的话，我们只能通过家族史判断这是一个林奇综合症的家族，但是对于他的后代我们就无法准确诊断，携带基因突变的子代很可能终日里忧心忡忡，他也不知道自己未来会不会得病，也可能不会及时进行风险管理。

丁香园：近些年国内癌症基因检测高速发展，尤其在一、二线城市有越来越多的医院和服务机构提供癌症基因检测服务。您认为看待这种现象？

贾教授：我也在极力推广这件事情，我是希望越来越多的医生意识到基因检测在遗传性肿瘤诊断治疗方面的作用。其实不仅能诊断，像我们课上提到的 PARP 抑制剂奥拉帕尼，它在使用前需要先做基因检测，如果检测到 BRCA 基因胚系突变的话才可以用奥拉帕尼。所以，基因检测在诊断、风险评估及治疗上都有用，因此我是极其愿意看到全国各地都在做基因检测的景象。

同时，我也在想，现在所用的数据大多来自欧美，对我们的指导意义到底有多大？以遗传性弥漫型胃癌为例，国外一旦发现是遗传性弥漫性胃癌的家系，大约有 30%—50% 的患者体内携带有 CDH1 基因突变，但是从我们研究结果来看，在 1600 例的胃癌里，只有不到 10% 的遗传性弥漫性胃癌有这种 CDH1 基因突变。因此，由于遗传背景不同，引起癌症的基因突变在不同人种间的差异还是很大的。

所以，我们要一边着手在临床上开展检测，一边建立我们中国人自己的数据库。   

丁香园：关于癌症研究，您本人及团队也发表过许多学术文章，能否介绍下目前的研究进展和成果？

贾教授：我和北大肿瘤医院家族遗传性肿瘤中心的解云涛教授，最近有个一万例的标本在做基因检测，我估计应该是国内最大的一个队列。他做的是乳腺癌，我做的是胃癌。解云涛教授发现除了我们都知道的遗传性乳腺癌致病突变基因 BRCA1 和 BRCA2 外的 RECQL 致病基因，这个基因同时也被欧美两篇文章相继报道。在遗传性肿瘤领域，我认为这是一个重大进展，我们自己的数据显示 RECQL 突变率是比较高的，在中国乳腺癌人群中大约是 0.5%—2%。

在遗传性的胃癌中，除了 CDH1 基因，我们还发现了一些引起癌症综合症的基因，同时我们还把中国的遗传性胃癌的分类及其占比都搞清楚了，之前从来没有这样大宗的数据报道。我们希望通过这种方式，带动我们协作组里其他医院，如有特色瘤种的医院，每个医院牵头一个肿瘤去做，协作组成员共同贡献同样的瘤种标本。标本统一之后，做一个全国性的规范性检测，未来我们将获得一个更大的数据库。   

丁香园：在今天举行的癌症遗传咨询培训班上，您将作为特邀嘉宾进行演讲，同时您也是「肿瘤遗传咨询门诊建设」专场的主持人，可否谈谈您出席本次活动的初衷？  

贾教授：在我们团队里，季加孚院长是做胃肠道肿瘤的专家，他也是抗癌协会胃癌委员会的主委，他非常提倡做遗传性肿瘤，去年我们医院家族遗传性肿瘤中心。当时詹启敏院士给予了高度评价，说这是一件高瞻远瞩的事情，是中国的第一个家族遗传性肿瘤中心。詹院士问我们未来发展诉求是什么，其实我们的诉求或初衷就是想建立中国人自己的遗传肿瘤数据库，让我们中国人自己能真正从中获益。

后来，我们又拿到了国家高通量测序试点资质，成立了分子诊断中心，我也非常荣幸能主持中心工作。我发现临床医生们对于靶向用药的基因检测相对比较了解，但是对于遗传性肿瘤他们的认识还不足。一旦遇到有家族史的患者，不管高风险、低风险，全推到我这儿，我也是一时应付不过来。

于是我就想应该尽快开展这方面知识的普及工作，首先在我们院内每周做知识普及，通过诊断中心工作人员给临床大夫普及，同时我们也邀请公司比如泛生子的专家来讲课。我们在短时间内尽快让他们了解遗传性肿瘤。但是，我们发现在小范围内开展还远远不够，于是我跟泛生子闫教授他们一起探讨交流，大家一起把全国的普及工作做起来。于是就有了癌症遗传咨询培训班，这次已经是第三期了，泛生子公司也给予了我们大力支持。我们想把国内做遗传性肿瘤的专家们都请到一起，在全国算是巡讲也好，普及也罢，推动这种专业的培训。

我们最希望看到的是未来我们国内能够开始这种职业资格认证。美国大约有 4000 名有资格认证的遗传咨询师，但是在国内还没有相关认证。我们的临床医生很厉害，我们的遗传学家们也很厉害，但是结合在中间做遗传咨询这方面的人太少了。

丁香园：能否透露下今天您将分享的主要观点和内容？

贾教授：前两次培训班我一直在讲遗传性胃癌，我讲了什么是遗传咨询，遗传咨询有哪些技巧等。这次我分享的是肿瘤遗传咨询及门诊建设经验，我们北大肿瘤医院正在筹建遗传咨询门诊，所谓的经验就是我们从开始想做这件事到目前这个阶段的一些经历，我们在为开设遗传咨询门诊的过程中所做的一些努力和工作和为什么要建这个门诊。

我们的临床病历对于家族遗传史的记录过于简单，我们怎么把家族史这部分信息再完善起来，后期我们怎么培训医生和分子诊断工作人员，怎么对患者进行基因结果的解读，按照美国的 ACMG 标准，突变的致病风险如何去判定，该怎么样去跟患者沟通解读，注意规避哪些问题等。

预计明年 2 月份在我们协作组启动会之后的第二天或第三天，我们会召开第一届协作组的培训班，在培训班上会宣布北大肿瘤医院遗传咨询门诊的成立。  

丁香园：再次感谢您接受丁香园访谈。